The associations of social isolation and loneliness with premature mortality are well known, but the risk factors linking them remain unclear. We sought to identify risk factors that might explain the increased mortality in socially isolated and lonely individuals.We used prospective follow-up data from the UK Biobank cohort study to assess self-reported isolation (a three-item scale) and loneliness (two questions). The main outcomes were all-cause and cause-specific mortality. We calculated the percentage of excess risk mediated by risk factors to assess the extent to which the associations of social isolation and loneliness with mortality were attributable to differences between isolated and lonely individuals and others in biological (body-mass index, systolic and diastolic blood pressure, and handgrip strength), behavioural (smoking, alcohol consumption, and physical activity), socioeconomic (education, neighbourhood deprivation, and household income), and psychological (depressive symptoms and cognitive capacity) risk factors.466 901 men and women (mean age at baseline 56·5 years [SD 8·1]) were included in the analyses, with a mean follow-up of 6·5 years (SD 0·8). The hazard ratio for all-cause mortality for social isolation compared with no social isolation was 1·73 (95% CI 1·65-1·82) after adjustment for age, sex, ethnic origin, and chronic disease (ie, minimally adjusted), and was 1·26 (95% CI 1·20-1·33) after further adjustment for socioeconomic factors, health-related behaviours, depressive symptoms, biological factors, cognitive performance, and self-rated health (ie, fully adjusted). The minimally adjusted hazard ratio for mortality risk related to loneliness was 1·38 (95% CI 1·30-1·47), which reduced to 0·99 (95% CI 0·93-1·06) after full adjustment for baseline risks.Isolated and lonely people are at increased risk of death. Health policies addressing risk factors such as adverse socioeconomic conditions, unhealthy lifestyle, and lower mental wellbeing might reduce excess mortality among the isolated and the lonely.Academy of Finland, NordForsk, and the UK Medical Research Council.

Objective To examine whether social isolation and loneliness (1) predict acute myocardial infarction (AMI) and stroke among those with no history of AMI or stroke, (2) are related to mortality risk among those with a history of AMI or stroke, and (3) the extent to which these associations are explained by known risk factors or pre-existing chronic conditions. Methods Participants were 479 054 individuals from the UK Biobank. The exposures were self-reported social isolation and loneliness. AMI, stroke and mortality were the outcomes. Results Over 7.1 years, 5731 had first AMI, and 3471 had first stroke. In model adjusted for demographics, social isolation was associated with higher risk of AMI (HR 1.43, 95% CI 1.3 to –1.55) and stroke (HR 1.39, 95% CI 1.25 to 1.54). When adjusted for all the other risk factors, the HR for AMI was attenuated by 84% to 1.07 (95% CI 0.99 to 1.16) and the HR for stroke was attenuated by 83% to 1.06 (95% CI 0.96 to 1.19). Loneliness was associated with higher risk of AMI before (HR 1.49, 95% CI 1.36 to 1.64) but attenuated considerably with adjustments (HR 1.06, 95% CI 0.96 to 1.17). This was also the case for stroke (HR 1.36, 95% CI 1.20 to 1.55 before and HR 1.04, 95% CI 0.91 to 1.19 after adjustments). Social isolation, but not loneliness, was associated with increased mortality in participants with a history of AMI (HR 1.25, 95% CI 1.03 to 1.51) or stroke (HR 1.32, 95% CI 1.08 to 1.61) in the fully adjusted model. Conclusions Isolated and lonely persons are at increased risk of AMI and stroke, and, among those with a history of AMI or stroke, increased risk of death. Most of this risk was explained by conventional risk factors.

Abstract DNA methylation profiles of aggressive behavior may capture lifetime cumulative effects of genetic, stochastic, and environmental influences associated with aggression. Here, we report the first large meta-analysis of epigenome-wide association studies (EWAS) of aggressive behavior (N=15,324 participants). In peripheral blood samples of 14,434 participants from 18 cohorts with mean ages ranging from 7 to 68 years, 13 methylation sites were significantly associated with aggression (alpha=1.2×10 −7 ; Bonferroni correction). In cord blood samples of 2,425 children from five cohorts with aggression assessed at mean ages ranging from 4 to 7 years, 83% of these sites showed the same direction of association with childhood aggression ( r =0.74, p=0.006) but no epigenome-wide significant sites were found. Top-sites (48 at a false discovery rate of 5% in the peripherl blood meta-analysis or in a combined meta-analysis of peripheral blood and cord blood) have been associated with chemical exposures, smoking, cognition, metabolic traits, and genetic variation (mQTLs). Three genes whose expression levels were associated with top-sites were previously linked to schizophrenia and general risk tolerance. At six CpGs, DNA methylation variation in blood mirrors variation in the brain. On average 44% (range=3-82%) of the aggression–methylation association was explained by current and former smoking and BMI. These findings point at loci that are sensitive to chemical exposures with potential implications for neuronal functions. We hope these results to be a starting point for studies leading to applications as peripheral biomarkers and to reveal causal relationships with aggression and related traits.

Although incidence of suicide in depression varies remarkably temporally, risk factors have been modeled as constant and remain uncharted in the short term. How effectively factors measured at one point in time predict risk at different time points is unknown.To examine the absolute risk and risk factors for suicide in hospitalized patients with depression starting from the first days after discharge up to 2 years and to evaluate whether the size of relative risk by factor displays temporal patterns over consecutive phases of follow-up.This population-based study using Finnish registers (hospital discharge, population, and cause of death registers) included all hospitalizations for depression as the principal diagnosis in Finland from 1996 to 2017, with a maximum follow-up of 2 years. Data were analyzed from January 2022 to November 2023.Incidence rate (IR), IR ratios, hazard functions, and hazard ratios for suicide by consecutive time periods (0 to 3 days, 4 to 7 days, 7 to 30 days, 31 to 90 days, 91 to 365 days, and 1 to 2 years) since discharge.This study included 193 197 hospitalizations among 91 161 individuals, of whom 51 197 (56.2%) were female, and the mean (SD) age was 44.0 (17.3) years. Altogether, patients were followed up to 226 615 person-years. A total of 1219 men and 757 women died of suicide. Incidence of suicide was extremely high during the first days after discharge (IR of 6062 [95% CI, 4963-7404] per 100 000 on days 0 to 3; IR of 3884 [95% CI, 3119-4835] per 100 000 on days 4 to 7) and declined thereafter. Several factors were associated with risk of suicide over the first days after discharge. Current suicide attempt by hanging or firearms increased the risk of suicide most on days 0 to 3 (IR ratio, 18.9; 95% CI, 3.1-59.8) and on days 0 to 7 (IR ratio, 10.1; 95% CI, 1.7-31.5). Temporal patterns of the size of the relative risk diverged over time, being constant, declining, or increasing. Clinical factors had the strongest association immediately. Relative risk remained constant among men and even increased among those with alcohol or substance use disorder.In this study, patients hospitalized for depression had extremely high risk of suicide during the first days after discharge. Thereafter, incidence declined steeply but remained high. Within the periods of the highest risk of suicide, several factors increased overall risk manyfold. Risk factors' observed potencies varied over time and had characteristic temporal patterns.

Background: Human aggressive behavior (AGG) has a substantial genetic component. Here we present a large genome-wide association meta-analysis (GWAMA) of childhood AGG. Methods: We analyzed assessments of AGG for a total of 328,935 observations from 87,485 children (aged 1.5 - 18 years), from multiple assessors, instruments, and ages, while accounting for sample overlap. We performed an overall analysis and meta-analyzed subsets of the data within rater, instrument, and age. Results: Heritability based on the overall meta-analysis (AGGall) that could be attributed to Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) was 3.31% (SE=0.0038). No single SNP reached genome-wide significance, but gene-based analysis returned three significant genes: ST3GAL3 (P=1.6E-06), PCDH7 (P=2.0E-06) and IPO13 (P=2.5E-06). All three genes have previously been associated with educational traits. Polygenic scores based on our GWAMA significantly predicted aggression in a holdout sample of children and in retrospectively assessed childhood aggression. We obtained moderate-to-strong genetic correlations (r\_g's) with selected phenotypes from multiple domains, but hardly with any of the classical biomarkers thought to be associated with AGG. Significant genetic correlations were observed with most psychiatric and psychological traits (range.|r\_g |:.0.19 - 1.00), except for obsessive-compulsive disorder. Aggression had a negative genetic correlation (r\_g=~-0.5) with cognitive traits and age at first birth. Aggression was strongly genetically correlated with smoking phenotypes (range.|r\_g |:.0.46 - 0.60). Genetic correlations between AGG and psychiatric disorders were strongest for mother- and self-reported AGG. Conclusions: The current GWAMA of childhood aggression provides a powerful tool to interrogate the genetic etiology of AGG by creating individual polygenic scores and genetic correlations with psychiatric traits.### Competing Interest StatementMiquel Casas has received travel grants and research support from Eli Lilly and Co., Janssen-Cilag, Shire and Lundbeck and served as consultant for Eli Lilly and Co., Janssen-Cilag, Shire and Lundbeck. Josep Antoni Ramos Quiroga was on the speakers’ bureau and/or acted as consultant Eli-Lilly, Janssen-Cilag, Novartis, Shire, Lundbeck, Almirall, Braingaze, Sincrolab, Medicine, Exeltis and Rubió in the last 5 years. He also received travel awards (air tickets + hotel) for taking part in psychiatric meetings from Janssen-Cilag, Rubió, Shire, Medice and Eli-Lilly. The Department of Psychiatry chaired by him received unrestricted educational and research support from the following companies in the last 5 years: Eli-Lilly, Lundbeck, Janssen-Cilag, Actelion, Shire, Ferrer, Oryzon, Roche, Psious, and Rubió.

Abstract Objectives Healthcare registers are invaluable resources for research. Partly overlapping register entries and preliminary diagnoses may introduce bias. We compare various methods to address this issue and provide fully reproducible open‐source R scripts. Methods We used all Finnish healthcare registers 1969–2020, including inpatient, outpatient and primary care. Four distinct models were formulated based on previous reports to identify actual admissions, discharges, and discharge diagnoses. We calculated the annual number of treatment events and patients, and the median length of hospital stay (LOS). We compared these metrics to non‐processed data. Additionally, we analyzed the lifetime number of individuals with registered mental disorders. Results Overall, 2,130,468 individuals had a registered medical contact related to mental disorders. After processing, the annual number of inpatient episodes decreased by 5.85%–10.87% and LOS increased by up to 3 days (27.27%) in years 2011–2020. The number of individuals with lifetime diagnoses reduced by more than 1 percent point (pp) in two categories: schizophrenia spectrum (3.69–3.81pp) and organic mental disorders (1.2–1.27pp). Conclusions The methods employed in pre‐processing register data significantly impact the number of inpatient episodes and LOS. Regarding lifetime incidence of mental disorders, schizophrenia spectrum disorders require a particular focus on data pre‐processing.

Objectives Patient-sharing networks based on administrative data are used to understand the organisation of healthcare. We examined the patient-sharing networks between different professionals taking care of patients with mental health or substance use problems. Design Register study based on the Register of Primary Health Care visits (Avohilmo) that covers all outpatient primary health care visits in Finland. Setting We used the register data covering the visits for the service providers of seven municipalities, adult patients with at least one visit to a health and social service centre within one of the municipalities and visits during the year 2021. Participants We first selected patients with mental health or substance use problems based on psychiatric diagnoses and information on service type and then identified the professionals (N=1566) visited. A patient-sharing relationship was defined between two professionals if a same patient had visited both of them at least once. Primary outcome measures We analysed the potential associations of the network structure and the nodal attributes (municipality, belonging to a certain occupational group and the service type) with nodal formation using Exponential Random Graph Models. Results The main findings showed that two professionals were more likely to share patient(s) when they belonged to the same occupational group, provided similar types of services or worked in the same municipality. Being a physician was associated with having more connections to other professionals than belonging to other occupational groups (OR for nurses 0.70, 95% CI 0.69 to 0.7 and for other occupations 0.83, 95% CI 0.81 to 0.84). Shared patients among different professionals were also more probable when the patients were shared with the professionals working within mental health or substance use services compared with outpatient healthcare services (OR 1.64, 95% CI 1.61 to 1.67). Conclusions Patient-sharing contacts were mainly homogenous, supporting the tendency of people to have connections with similar people. The results also highlight the role of the physicians as important partners in the patient-sharing networks.