The nasopharynx (NP) is a reservoir for microbes associated with acute respiratory infections (ARIs). Lung inflammation resulting from ARIs during infancy is linked to asthma development. We examined the NP microbiome during the critical first year of life in a prospective cohort of 234 children, capturing both the viral and bacterial communities and documenting all incidents of ARIs. Most infants were initially colonized with Staphylococcus or Corynebacterium before stable colonization with Alloiococcus or Moraxella. Transient incursions of Streptococcus, Moraxella, or Haemophilus marked virus-associated ARIs. Our data identify the NP microbiome as a determinant for infection spread to the lower airways, severity of accompanying inflammatory symptoms, and risk for future asthma development. Early asymptomatic colonization with Streptococcus was a strong asthma predictor, and antibiotic usage disrupted asymptomatic colonization patterns. In the absence of effective anti-viral therapies, targeting pathogenic bacteria within the NP microbiome could represent a prophylactic approach to asthma.

Events in early life contribute to subsequent risk of asthma; however, the causes and trajectories of childhood wheeze are heterogeneous and do not always result in asthma. Similarly, not all atopic individuals develop wheeze, and vice versa. The reasons for these differences are unclear. Using unsupervised model-based cluster analysis, we identified latent clusters within a prospective birth cohort with deep immunological and respiratory phenotyping. We characterised each cluster in terms of immunological profile and disease risk, and replicated our results in external cohorts from the UK and USA. We discovered three distinct trajectories, one of which is a high-risk "atopic" cluster with increased propensity for allergic diseases throughout childhood. Atopy contributes varyingly to later wheeze depending on cluster membership. Our findings demonstrate the utility of unsupervised analysis in elucidating heterogeneity in asthma pathogenesis and provide a foundation for improving management and prevention of childhood asthma.

Cytokines are essential regulatory components of the immune system and their aberrant levels have been linked to many disease states. Despite increasing evidence that cytokines operate in concert, many of the physiological interactions between cytokines, and the shared genetic architecture that underlie them, remain unknown. Here we aimed to identify and characterise genetic variants with pleiotropic effects on cytokines - to do this we performed a multivariate genome-wide association study on a correlation network of 11 circulating cytokines measured in 9,263 individuals. Meta-analysis identified a total of 8 loci significantly associated with the cytokine network, of which two (PDGFRB and ABO) had not been detected previously. Bayesian colocalisation analysis revealed shared causal variants between the eight cytokine loci and other traits; in particular, cytokine network variants at the ABO, SERPINE2, and ZFPM2 loci showed pleiotropic effects on the production of immune-related proteins; on metabolic traits such as lipoprotein and lipid levels; on blood-cell related traits such as platelet count; and on disease traits such as coronary artery disease and type 2 diabetes.

Repeated cycles of infection-associated lower airway inflammation drives the pathogenesis of persistent wheezing disease in children. Tracking these events across a birth cohort during their first five years, we demonstrate that >80% of infectious events indeed involve viral pathogens, but are accompanied by a shift in the nasopharyngeal microbiome (NPM) towards dominance by a small range of pathogenic bacterial genera. Unexpectedly, this change in NPM frequently precedes the appearance of viral pathogens and acute symptoms. In non-sensitized children these events are associated only with "transient wheeze" that resolves after age three. In contrast, in children developing early allergic sensitization, they are associated with ensuing development of persistent wheeze, which is the hallmark of the asthma phenotype. This suggests underlying pathogenic interactions between allergic sensitization and anti-bacterial mechanisms.

Chronic immune-mediated diseases of adulthood often originate in early childhood. To investigate genetic associations between neonatal immunity and disease, we collected cord blood samples from a birth cohort and mapped expression quantitative trait loci (eQTLs) in resting monocytes and CD4+ T cells as well as in response to lipopolysaccharide (LPS) or phytohemagglutinin (PHA) stimulation, respectively. Cis -eQTLs were largely specific to cell type or stimulation, and response eQTLs were identified for 31% of genes with cis -eQTLs (eGenes) in monocytes and 52% of eGenes in CD4+ T cells. We identified trans -eQTLs and mapped cis regulatory factors which act as mediators of trans effects. There was extensive colocalisation of causal variants for cell type- and stimulation-specific neonatal cis -eQTLs and those of autoimmune and allergic diseases, in particular CTSH (Cathepsin H) which showed widespread colocalisation across diseases. Mendelian randomisation showed causal neonatal gene transcription effects on disease risk for BTN3A2 , HLA-C and many other genes. Our study elucidates the genetics of gene expression in neonatal conditions and cell types as well as the aetiological origins of autoimmune and allergic diseases.

The nasopharynx (NP) is a reservoir for microbes associated with acute respiratory illnesses (ARI). The development of asthma is initiated during infancy, driven by airway inflammation associated with infections. Here, we report viral and bacterial community profiling of NP aspirates across a birth cohort, capturing all lower respiratory illnesses during their first year. Most infants were initially colonized with Staphylococcus or Corynebacterium before stable colonization with Alloiococcus or Moraxella, with transient incursions of Streptococcus, Moraxella or Haemophilus marking virus-associated ARIs. Our data identify the NP microbiome as a determinant for infection spread to the lower airways, severity of accompanying inflammatory symptoms, and risk for future asthma development. Early asymptomatic colonization with Streptococcus was a strong asthma predictor, and antibiotic usage disrupted asymptomatic colonization patterns.

Polygenic risk scores (PRSs) capture the genetic architecture of common diseases by aggregating genome-wide genetic variation into a single score that reflects an individual’s disease risk. These present new opportunities to identify molecular pathways involved in disease pathogenesis. We performed association analysis between PRSs and 3,442 plasma proteins in 3,175 healthy individuals, identifying 48 proteins whose levels associated with PRSs for coronary artery disease, chronic kidney disease, or type 2 diabetes. Integrative analyses of human and mouse data to characterise these associations revealed a role for polygenic effects on several well-known causal disease proteins and identified promising novel targets for future follow-up. We found implicated PRS-associated genes were responsive to dietary intervention in mice and showed strong evidence of druggability in humans, consistent with PRS-associated proteins having therapeutic potential. Overall, our study provides a framework for polygenic association studies, demonstrating the power of PRSs to unravel novel disease biology.