The Fragile Families Child Wellbeing Study (FFCWS) is a longitudinal cohort of ethnically diverse and primarily low socioeconomic status children and their families in the U.S. Here, we analyze DNA methylation data collected from 748 FFCWS participants in two waves of this study, corresponding to participant ages 9 and 15. Our primary goal is to leverage the DNA methylation data from these two time points to study methylation associated with two key traits in adolescent health that are over-represented in these data: Early puberty and teen depression. We first identify differentially methylated regions (DMRs) for depression and early puberty. We then identify DMRs for the interaction effects between these two conditions and age by including interaction terms in our regression models to understand how age-related changes in methylation are influenced by depression or early puberty. Next, we identify methylation quantitative trait loci (meQTLs) using genotype data from the participants. We also identify meQTLs with epistatic effects with depression and early puberty. We find enrichment of our interaction meQTLs with functional categories of the genome that contribute to the heritability of co-morbid complex diseases. We replicate our meQTLs in data from the GoDMC study. This work leverages the important focus of the FFCWS data on disadvantaged children to shed light on the methylation states associated with teen depression and early puberty, and on how genetic regulation of methylation is affected in adolescents with these two conditions.

Single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) quantifies the gene expression of individual cells in a sample, which allows distinct cell-type populations to be identified and characterized. An important step in many scRNA-seq analysis pipelines is the classification of cells into known cell-types. While this can be achieved using experimental techniques, such as fluorescence-activated cell sorting, these approaches are impractical for large numbers of cells. This motivates the development of data-driven cell-type identification methods. We find limitations with current approaches due to the reliance on known marker genes and sensitivity to the quality of reference samples. Here we present a computationally light statistical approach, based on Naive Bayes, that leverages public datasets to combine information across thousands of genes and probabilistically assign cell-type identity. Using datasets ranging across species and tissue types, we demonstrate that our approach is robust to low-quality reference data and produces more accurate cell-type identification than current methods.

Engineered cellular therapy with CD19-targeting chimeric antigen receptor T-cells (CAR-T) has revolutionized outcomes for patients with relapsed/refractory Large B-Cell Lymphoma (LBCL), but the cellular and molecular features associated with response remain largely unresolved. We analyzed serial peripheral blood samples ranging from day of apheresis (day -28/baseline) to 28 days after CAR-T infusion from 50 patients with LBCL treated with axicabtagene ciloleucel (axi-cel) by integrating single cell RNA and TCR sequencing (scRNA-seq/scTCR-seq), flow cytometry, and mass cytometry (CyTOF) to characterize features associated with response to CAR-T. Pretreatment patient characteristics associated with response included presence of B cells and increased lymphocyte-to-monocyte ratio (ALC/AMC). Infusion products from responders were enriched for clonally expanded, highly activated CD8+ T cells. We expanded these observations to 99 patients from the ZUMA-1 cohort and identified a subset of patients with elevated baseline B cells, 80% of whom were complete responders. We integrated B cell proportion 0.5% and ALC/AMC 1.2 into a two-factor predictive model and applied this model to the ZUMA-1 cohort. Estimated progression free survival (PFS) at 1 year in patients meeting one or both criteria was 65% versus 31% for patients meeting neither criterion. Our results suggest that patients' immunologic state at baseline affects likelihood of response to CAR-T through both modulation of the T cell apheresis product composition and promoting a more favorable circulating immune compartment prior to therapy. These baseline immunologic features, measured readily in the clinical setting prior to CAR-T, can be applied to predict response to therapy.

A bstract Mutational signatures shed insight into the range of mutational processes giving rise to tumors and allow a better understanding of cancer origin. They are typically identified from high-throughput sequencing data of cancer genomes using non-negative matrix factorization (NMF), and many such techniques have been developed towards this aim. However, it is often of particular interest to compare mutational signatures across multiple conditions, e.g. to understand which signatures are present across different treatments, or to identify signatures that are shared or specific across cancer types. Existing techniques within the NMF context only allow decomposition within a single dataset, so that integrating results across multiple conditions requires running separate analyses on each dataset, followed by subjective and manual comparisons of the identified signatures. To address this issue, we propose a Bayesian multi-study NMF method that jointly decomposes multiple studies or conditions to identify signatures that are common, specific, or partially shared by any subset. We propose two models: a “discovery-only” model that estimates de novo signatures in a completely unsupervised manner, and a “recovery-discovery” model that builds informative priors from previously known signatures to both update the estimates of these signatures and identify any novel signatures. We then further extend these models to estimate the effects of sample-level covariates on the exposures to each signature, enforcing sparsity through a non-local spike-and-slab prior. We demonstrate our approach on a range of simulations, and apply our method to colorectal cancer samples to show its utility.