Charles Mullighan, Stephen Hunger, Jinghui Zhang and colleagues report a genomic analysis of 264 pediatric and young adult T-lineage acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) samples. They identify 106 candidate driver genes, 53 of which have not been described previously in pediatric T-ALL, as well as associations between mutations and disease stage or subtype. Genetic alterations that activate NOTCH1 signaling and T cell transcription factors, coupled with inactivation of the INK4/ARF tumor suppressors, are hallmarks of T-lineage acute lymphoblastic leukemia (T-ALL), but detailed genome-wide sequencing of large T-ALL cohorts has not been carried out. Using integrated genomic analysis of 264 T-ALL cases, we identified 106 putative driver genes, half of which had not previously been described in childhood T-ALL (for example, CCND3, CTCF, MYB, SMARCA4, ZFP36L2 and MYCN). We describe new mechanisms of coding and noncoding alteration and identify ten recurrently altered pathways, with associations between mutated genes and pathways, and stage or subtype of T-ALL. For example, NRAS/FLT3 mutations were associated with immature T-ALL, JAK3/STAT5B mutations in HOXA1 deregulated ALL, PTPN2 mutations in TLX1 deregulated T-ALL, and PIK3R1/PTEN mutations in TAL1 deregulated ALL, which suggests that different signaling pathways have distinct roles according to maturational stage. This genomic landscape provides a logical framework for the development of faithful genetic models and new therapeutic approaches.

Abstract Analysis of molecular aberrations across multiple cancer types, known as pan-cancer analysis, identifies commonalities and differences in key biological processes that are dysregulated in cancer cells from diverse lineages. Pan-cancer analyses have been performed for adult 1,2,3,4 but not paediatric cancers, which commonly occur in developing mesodermic rather than adult epithelial tissues 5 . Here we present a pan-cancer study of somatic alterations, including single nucleotide variants, small insertions or deletions, structural variations, copy number alterations, gene fusions and internal tandem duplications in 1,699 paediatric leukaemias and solid tumours across six histotypes, with whole-genome, whole-exome and transcriptome sequencing data processed under a uniform analytical framework. We report 142 driver genes in paediatric cancers, of which only 45% match those found in adult pan-cancer studies; copy number alterations and structural variants constituted the majority (62%) of events. Eleven genome-wide mutational signatures were identified, including one attributed to ultraviolet-light exposure in eight aneuploid leukaemias. Transcription of the mutant allele was detectable for 34% of protein-coding mutations, and 20% exhibited allele-specific expression. These data provide a comprehensive genomic architecture for paediatric cancers and emphasize the need for paediatric cancer-specific development of precision therapies.

ABSTRACT Effective data sharing is key to accelerating research that will improve the precision of diagnoses, efficacy of treatments and long-term survival of pediatric cancer and other childhood catastrophic diseases. We present St. Jude Cloud ( https://www.stjude.cloud ), a cloud-based data sharing ecosystem developed via collaboration between St. Jude Children’s Research Hospital, DNAnexus, and Microsoft, for accessing, analyzing and visualizing genomic data from >10,000 pediatric cancer patients, long-term survivors of pediatric cancer and >800 pediatric sickle cell patients. Harmonized genomic data totaling 1.25 petabyes on St. Jude Cloud include 12,104 whole genomes, 7,697 whole exomes and 2,202 transcriptomes, which are freely available to researchers worldwide. The resource is expanding rapidly with regular data uploads from St. Jude’s prospective clinical genomics programs, providing public access as soon as possible rather than holding data back until publication. Three interconnected apps within the St. Jude Cloud ecosystem—Genomics Platform, Pediatric Cancer Knowledgebase (PeCan) and Visualization Community—provide a unique experience for simultaneously performing advanced data analysis in the cloud and enhancing the pediatric cancer knowledgebase. We demonstrate the value of the St. Jude Cloud ecosystem through use cases that classify 48 pediatric cancer subtypes by gene expression profiling and map mutational signatures across 35 subtypes of pediatric cancer.

Abstract Background Survival data for recurrent pediatric atypical teratoid rhabdoid tumor (ATRT) and its association to molecular groups are extremely limited. Methods Single‐institution retrospective study of 64 children less than 21 years old with recurrent or treatment‐refractory (progressive disease [PD]) ATRT treated at St. Jude Hospital from January 2000 to December 2020. Demographic, clinicopathologic, treatment, molecular grouping (SHH, TYR, and MYC) and germline data were collected. Progression‐free survival (PFS2: time from PD to subsequent first progression) and overall survival (OSpostPD: time from PD to death/last follow‐up) were estimated by Kaplan–Meier analysis. Results Median age at and time from initial diagnosis to PD were 2.1 years (range: 0.5–17.9 years) and 5.4 months (range: 0.5–125.6 months), respectively. Only five of 64 children (7.8%) are alive at median follow‐up of 10.9 (range: 4.2–18.1) years from PD. The 2/5‐year PFS2 and OSpostPD were 3.1% (±1.8%)/1.6% (±1.1%) and 20.3% (±4.8%)/7.3% (±3.5%), respectively. Children with TYR group ( n = 10) had a better OSpostPD compared to those with MYC ( n = 11) (2‐year survival estimates: 60.0% ± 14.3% vs. 18.2% ± 9.5%; p = .019), or those with SHH ( n = 21; 4.8% ± 3.3%; p = .014). In univariate analyses, OSpostPD was better with older age at diagnosis ( p = .037), female gender ( p = .008), and metastatic site of PD compared to local or combined sites of PD ( p < .001). Two‐year OSpostPD for patients receiving any salvage therapy ( n = 39) post PD was 33.3% ± 7.3%. Conclusions Children with recurrent/refractory ATRT have dismal outcomes. Older age at diagnosis, female gender, TYR group, and metastatic site of PD were associated with relatively longer survival in our study.

Abstract BACKGROUND Medulloblastoma (MB) patients display a heterogeneous mix of molecular and clinical characteristics that influence tumor behavior and survival. We hypothesized that if these multiple characteristics could be incorporated into an organized, searchable, and interactive dataset, this would advance our understanding and improve treatment of this disease. Consequently, we organized multifaceted datasets into an interactive portal equipped with cutting-edge visualization tools. METHODS Clinical and molecular data from the ACNS0331, SJMB03, and ACNS0332 protocols were collated and harmonized. A data dictionary was built to capture demographics, treatment, histology, methylation classification, mutations, chromosomal copy number variations and outcomes. To display the data, a software framework was applied. Five visualization methods were implemented (summary plots, sample view, scatter plots, sample matrix, and survival plots) in an interconnected manner such that these “cross-talk” with each other. RESULTS Data from 898 patients with MB were incorporated: 131 WNT, 151 SHH, 220 G3, 396 G4. The portal features enabled the creation of custom cohorts that could be instantly queried by any of the dictionary terms. For example, cohorts could be customized to include only cases with a mutation of the user’s choice and analyzed by molecular group, gender, age at diagnosis, or treatment given. Survival of patients with SHH-MB harboring TP53 mutations could be compared to patients with WNT-MB harboring TP53 mutations. Moreover, the influence of MB subtype (e.g. G34_I-VIII), focal amplifications (MYC, MYCN) and whole chromosome aberration phenotype on survival could be queried across treatment regimens accounting for metastatic status and/or additional variables of the user’s choice. CONCLUSION The integration of molecular and clinical data from multiple trials into an interactive visualization data portal presents an unprecedented resource for research and clinical practice. This portal facilitates answering highly specific questions about mutational frequency and patient outcome by molecular and clinical risk factors.