Background: SARS-CoV-2, the causal agent of COVID-19, enters human cells using the ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2) protein as a receptor. ACE2 is thus key to the infection and treatment of the coronavirus. ACE2 is highly expressed in the heart and respiratory and gastrointestinal tracts, playing important regulatory roles in the cardiovascular and other biological systems. However, the genetic basis of the ACE2 protein levels is not well understood. Methods: We have conducted the largest genome-wide association meta-analysis of plasma ACE2 levels in >28 000 individuals of the SCALLOP Consortium (Systematic and Combined Analysis of Olink Proteins). We summarize the cross-sectional epidemiological correlates of circulating ACE2. Using the summary statistics–based high-definition likelihood method, we estimate relevant genetic correlations with cardiometabolic phenotypes, COVID-19, and other human complex traits and diseases. We perform causal inference of soluble ACE2 on vascular disease outcomes and COVID-19 severity using mendelian randomization. We also perform in silico functional analysis by integrating with other types of omics data. Results: We identified 10 loci, including 8 novel, capturing 30% of the heritability of the protein. We detected that plasma ACE2 was genetically correlated with vascular diseases, severe COVID-19, and a wide range of human complex diseases and medications. An X-chromosome cis–protein quantitative trait loci–based mendelian randomization analysis suggested a causal effect of elevated ACE2 levels on COVID-19 severity (odds ratio, 1.63 [95% CI, 1.10–2.42]; P =0.01), hospitalization (odds ratio, 1.52 [95% CI, 1.05–2.21]; P =0.03), and infection (odds ratio, 1.60 [95% CI, 1.08–2.37]; P =0.02). Tissue- and cell type–specific transcriptomic and epigenomic analysis revealed that the ACE2 regulatory variants were enriched for DNA methylation sites in blood immune cells. Conclusions: Human plasma ACE2 shares a genetic basis with cardiovascular disease, COVID-19, and other related diseases. The genetic architecture of the ACE2 protein is mapped, providing a useful resource for further biological and clinical studies on this coronavirus receptor.

Abstract Observational studies suggest alcohol use promotes the development of some adverse cardiometabolic traits but protects against others including outcomes related to coronary artery disease. We used Mendelian randomization to explore causal relationships between the degree of alcohol consumption and several cardiometabolic traits in the UK Biobank. We found carriers of the ADH1B Arg47His variant (rs1229984) reported a 26% lower amount of alcohol consumption compared to non-carriers. In our one-sample, two-stage least squares analyses of the UK Biobank using rs1229984 as an instrument, one additional drink/day was associated with statistically significant elevated level of systolic blood pressure (3.0 mmHg), body mass index (0.87 kg/m^2), waist circumference (1.3 cm), body fat percentage (1.7%), low-density lipoprotein levels in blood (0.16 mmol/L), and the risk of myocardial infarction (OR=1.50), stroke (OR=1.52), any cardiovascular disease (OR=1.43), and all-cause mortality (OR=1.41). Conversely, increasing use of alcohol was associated with reduced levels of triglycerides (−0.059 mmol/L) and HbA1C (−0.42 mmol/mol) in the blood, the latter possibly a consequence of a statistically elevated mean corpuscular volume among ADH1B Arg47His carriers. Stratifications by sex and smoking revealed a pattern of more harm of alcohol use among men compared to women, but no consistent difference by smoking status. Men had an increased risk of heart failure (OR = 1.76), atrial fibrillation (OR = 1.35), and type 2 diabetes (OR = 1.31) per additional drink/day. Using summary statistics from external datasets in 2-sample analyses for replication, we found causal associations between alcohol and obesity, stroke, ischemic stroke, and type 2 diabetes. Our results are consistent with an overall harmful effect of alcohol on cardiometabolic health at all levels of use and suggest that even moderate alcohol use should not be promoted as a part of a healthy diet and lifestyle.

Through genome-wide association studies (GWASs), researchers have identified hundreds of genetic variants associated with particular complex traits. Previous studies have compared the pattern of association signals across different populations in real data, and these have detected differences in the strength and sometimes even the direction of GWAS signals. These differences could be due to a combination of (1) lack of power (insufficient sample sizes); (2) minor allele frequency (MAF) differences (again affecting power); (3) linkage disequilibrium (LD) differences (affecting power to tag the causal variant); and (4) true differences in causal variant effect sizes (defined by relative risks). In the present work, we sought to assess whether the first three of these reasons are sufficient on their own to explain the observed incidence of trans-ethnic differences in replications of GWAS signals, or whether the fourth reason is also required. We simulated case-control data of European, Asian and African ancestry, drawing on observed MAF and LD patterns seen in the 1000-Genomes reference dataset and assuming the true causal relative risks were the same in all three populations. We found that a combination of Euro-centric SNP selection and between population differences in LD, accentuated by the lower SNP density typical of older GWAS panels, was sufficient to explain the rate of trans-ethnic differences previously reported, without the need to assume between population differences in true causal SNP effect size. This suggests a cross population consistency that has implications for our understanding of the interplay between genetics and environment in the aetiology of complex human diseases.

Background: Urine biomarkers, such as creatinine, microalbumin, potassium and sodium are strongly associated with several common diseases including chronic kidney disease, cardiovascular disease and diabetes mellitus. Knowledge about the genetic determinants of the levels of these biomarker may shed light on pathophysiological mechanisms underlying the development of these diseases. Methods: We performed genome-wide association studies of urinary levels of creatinine, microalbumin, potassium, and sodium in up to 326,441 unrelated individuals of European ancestry from the UK Biobank, a large population-based cohort study of over 500,000 individuals recruited across the United Kingdom in 2006-2010. Further, we explored genetic correlations, tissue-specific gene expression and possible causal genes related to these biomarkers. Results: We identified 23 genome-wide significant independent loci associated with creatinine, 20 for microalbumin, 12 for potassium, and 38 for sodium. We confirmed several established associations including between the CUBN locus and microalbumin (rs141640975, p=3.11e-68). Variants associated with the levels of urinary creatinine, potassium, and sodium mapped to loci previously associated with obesity (GIPR, rs1800437, p=9.81e-10), caffeine metabolism (CYP1A1, rs2472297, p=1.61e-8) and triglycerides (GCKR, rs1260326, p=4.37e-16), respectively. We detected high pairwise genetic correlation between the levels of four urinary biomarkers, and significant genetic correlation between their levels and several anthropometric, cardiovascular, glycemic, lipid and kidney traits. We highlight GATM as causally implicated in the genetic control of urine creatinine, and GIPR, a potential diabetes drug target, as a plausible causal gene involved in regulation of urine creatinine and sodium. Conclusion: We report 78 novel genome-wide significant associations with urinary levels of creatinine, microalbumin, potassium and sodium in the UK Biobank, confirming several previously established associations and providing new insights into the genetic basis of these traits and their connection to chronic diseases.

Background: Low birthweight (BW) has been associated with a higher risk of hypertension, type 2 diabetes (T2D) and cardiovascular disease (CVD) in epidemiological studies. The Barker hypothesis posits that intrauterine growth restriction resulting in lower BW is causal for these diseases, but causality and mechanisms are difficult to infer from observational studies. Mendelian randomization (MR) is a new tool to address this important question. Methods: We performed regression analyses to assess associations of self-reported BW with CVD and T2D in 237,631 individuals from the UK Biobank, a large population-based cohort study aged 40-69 years recruited across UK in 2006-2010. Further, we assessed the causal relationship of such associations using the two-sample MR approach, estimating the causal effect by contrasting the SNP effects on the exposure with the SNP effects on the outcome using independent publicly available genome-wide association datasets. Results: In the observational analyses, BW showed strong inverse associations with systolic and diastolic blood pressure (β, -0.83 and -0.26; per raw unit in outcomes and SD change in BW; 95% CI, -0.90, -0.75 and -0.31, -0.22, respectively), T2D (odds ratio [OR], 0.83; 95% CI, 0.79, 0.87), lipid-lowering treatment (OR, 0.84; 95% CI, 0.81, 0.86) and CAD (hazard ratio [HR] 0.85; 95% CI, 0.78, 0.94); while the associations with adult body mass index (BMI) and body fat (β, 0.04 and 0.02; per SD change in outcomes and BW; 95% CI, 0.03, 0.04 and 0.01, 0.02, respectively) were positive. The MR analyses indicated inverse causal associations of BW with low density lipoprotein cholesterol, 2-hour glucose, CAD and T2D, and positive causal association with BMI; but no associations with blood pressure. Sensitivity analyses and robust MR methods provided consistent results and indicated no horizontal pleiotropy. Conclusion: Our study indicates that lower BW is causally and directly related with increased susceptibility to CAD and T2D in adulthood. This causal relationship is not mediated by adult obesity or hypertension.

Background: Urinary biomarkers are associated with hypertension and cardiovascular disease (CVD), but the nature of these associations is incompletely understood. Methods: We performed multivariable-adjusted regression models to assess associations of urinary sodium-potassium ratio (UNa/UK), and urinary albumin adjusted for creatinine (UAlb/UCr) with cardiovascular risk factors, CVD and type 2 diabetes (T2D) in 478,311 participants of the UK Biobank. Further, we studied above associations separately in men and women, and assessed the causal relationships of these kidney biomarkers with cardiovascular outcomes using the two-sample Mendelian randomization (MR) approach. Results: In observational analyses, UNa/UK showed significant inverse associations with atrial fibrillation (AF), coronary artery disease (CAD), ischemic stroke, lipid-lowering medication and T2D. In contrast, UAlb/UCr showed significant positive associations with AF, CAD, heart failure, hemorrhagic stroke, lipid-lowering medication and T2D. We found a positive association between UNa/UK and albumin with blood pressure (BP), as well as with adiposity-related measures. Generally, we detected consistent directionality in sex-stratified analyses, with some evidence for sex differences in the associations of urinary biomarkers with T2D and obesity. After correcting for potential horizontal pleiotropy, we found evidence of causal associations of UNa/UK and albumin with systolic BP (betaSBP≥2.63; betaDBP≥0.85 SD increase in systolic BP per SD change UNa/UK and UAlb/UCr; P≤0.038), and of albumin with T2D (odds ratio=1.33 per SD change in albumin, P=0.023). Conclusion: Our Mendelian randomization analyses mirror and extend findings from randomized interventional trials which have established sodium intake as a risk factor for hypertension. In addition, we detect a feed-back causal loop between albumin and hypertension, and our finding of a bidirectional causal association between albumin and T2D reflects the well-known nephropathy in T2D.