It is well known that sleep deprivation can have cognitive consequences, including learning and memory deficits, but the mechanisms by which sleep deprivation affects brain function remain unknown. New experiments identify the cyclic AMP pathway as a functional target of sleep deprivation, specifically the impairment of cAMP/PKA-based plasticity in the hippocampus. Rescuing cAMP signalling using phosphodiesterase inhibitors also rescues the memory deficits, pointing to cAMP/PKA signalling enhancers as a possible therapeutic approach to counteract the cognitive effects of lost sleep. Sleep deprivation can have adverse cognitive effects, with one of the major consequences on the brain being memory deficits in learning models that are dependent on the hippocampus. A molecular mechanism by which brief sleep deprivation alters hippocampal function is now identified in mice; it involves the impairment of cyclic-AMP- and protein-kinase-A-dependent forms of synaptic plasticity. Millions of people regularly obtain insufficient sleep1. Given the effect of sleep deprivation on our lives, understanding the cellular and molecular pathways affected by sleep deprivation is clearly of social and clinical importance. One of the major effects of sleep deprivation on the brain is to produce memory deficits in learning models that are dependent on the hippocampus2,3,4,5. Here we have identified a molecular mechanism by which brief sleep deprivation alters hippocampal function. Sleep deprivation selectively impaired 3′, 5′-cyclic AMP (cAMP)- and protein kinase A (PKA)-dependent forms of synaptic plasticity6 in the mouse hippocampus, reduced cAMP signalling, and increased activity and protein levels of phosphodiesterase 4 (PDE4), an enzyme that degrades cAMP. Treatment of mice with phosphodiesterase inhibitors rescued the sleep-deprivation-induced deficits in cAMP signalling, synaptic plasticity and hippocampus-dependent memory. These findings demonstrate that brief sleep deprivation disrupts hippocampal function by interfering with cAMP signalling through increased PDE4 activity. Thus, drugs that enhance cAMP signalling may provide a new therapeutic approach to counteract the cognitive effects of sleep deprivation.

Pain in the Brain One of the major challenges in pain research is finding ways to reverse chronic pain. Synaptic long-term potentiation (LTP) at spinal or cortical levels is a cellular model of chronic pain. X.-Y. Li. et al. (p. 1400 ) studied the role of the enzyme protein kinase M zeta (PKMζ) in neurons of the anterior cingulate cortex (ACC) in the maintenance of LTP and for enhanced pain sensitivity after peripheral nerve injury in mice. Nerve injury appeared to lead to the up-regulation and phosphorylation of PKMζ. This triggered LTP at some synapses in the ACC by increasing the number of AMPA receptors. LTP was restricted to ACC neurons that were activated by nerve injury. Blocking PKMζ in the ACC days after nerve injury normalized pain behavior. Thus, PKMζ may represent a promising target for the treatment of chronic pain.

Externally controlling the excitation of a neuronal subset through ion channels activation can modulate the firing pattern of an entire neural circuit in vivo. As nanovalves in the cell membrane, ion channels can be opened by light (optogenetics) or ultrasonic (sonogenetics) means. A thoroughly analyzed force sensor is the Escherichia coli mechanosensitive channel of large conductance (MscL). Here we expressed MscL in rat hippocampal neurons in a primary culture and showed that it could be activated by low-pressure ultrasound pulses. The gain-of-function mutation, I92L, sensitized MscL’s sonic response, triggering action potentials at a peak negative pressure as low as 0.25 MPa. Further, the I92L MscL reliably elicited individual spikes by timed brief pulses, making excitation programmable. Because MscL opens to tension in the lipid bilayer, requiring no other proteins or ligands, it could be developed into a general noninvasive sonogenetic tool to manipulate the activities of neurons or other cells and potential nanodevices.

ABSTRACT Deficits in fragile X mental retardation 1 protein lead to fragile X syndrome (FXS) with mental retardation and social activity disorder. Until now, the neuronal circuits that mediate the social impairments of FXS were mostly unclear. Accidently, we found fewer c-fos expression in RSG of KO than WT mice after social behavior test. Inactivation of RSG neurons decreased social novelty but not the sociability of naive mice. Interestingly, although the RSG neurons of KO mice had higher background activity, fewer social contact-related Ca 2+ neurons were observed during social interaction test via one-photon Ca 2+ imaging in freely-behaving mice. Strikingly, enhancing the activity of RSG neurons rescued the abnormal social novelty in KO mice. Further studies proved that the innervations from the subiculum and ACC to RSG contributes to the social behavior. Take together, we found that abnormal activity in the retrosplenial granular cortex (RSG) led to social novelty deficits in Fmr1 -knockout (KO) mice. Moreover, selective manipulation of RSG neurons may be an effective strategy to treat the social deficits in FXS. One Sentence Summary Deletion of FMRP leads to lower social-related neuronal activity in the RSG; this causes social novelty deficits in Fmr1 -KO mice.

Abstract Nerve injury in the somatosensory pathway may induce maladaptive changes at the transcriptional or protein level, contributing to the development and maintenance of neuropathic pain. In contrast to the retrosplenial cortex (RSC), which processes nociceptive information and exhibits structural and molecular changes after nerve injury, detailed transcriptional changes in the RSC are not yet known. Here we confirm the involvement of the RSC in regulating pain sensation and observe that the same peripheral stimulation activates more retrosplenial neurons after nerve injury; reducing the activities of CaMKII α + splenial cells relieves peripheral pain hypersensitivity after nerve injury. Using a single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) approach, we identified cell-type-specific gene expression changes after nerve injury, and the gene set enrichment analysis results revealed suppressed ion homeostasis in CaMKII α + neurons. Furthermore, examination of the expression of genes encoding ligand-gated ion channels showed a decrease in Gabar1a but an increase in Gria1 in CaMKII α + neurons; consistently, we confirmed the unbalanced excitatory/inhibitory synaptic transmission by using the electrophysiological recording approach. Moreover, micro-infusion of 1-Naphthyl acetyl spermine in the RSC to reduce excitatory synaptic transmission alleviated peripheral pain hypersensitivity. Our data confirm the involvement of the RSC in pain regulation and provide information on cell type-dependent transcriptomic changes after nerve injury, which will contribute to the understanding of the mechanisms mediating neuropathic pain.

To gain deeper insights into pathogenesis of herpes zoster, the peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from male patients mostly were subjected to single-cell RNA-seq (scRNA-seq) and ATAC-seq analysis. Here we show a detailed immune cell profile in the onset of and recovery from herpes zoster, revealing proportion alterations of the subpopulations, which were validated by flow cytometric analysis and comparison of blood routine data. The integrative analysis of the transcriptomes and epigenomes provided a comprehensive description and validation of the key changes in peripheral blood. This study may provide deep insight into the immune profile during herpes zoster progression and holds potential clinical significance. Single-cell RNA-seq analysis integrated with ATAC-seq analysis of peripheral blood mononuclear cells demonstrates detailed immune cell profile in the onset of and recovery from herpes zoster.