Idecabtagene vicleucel (ide-cel, also called bb2121), a B-cell maturation antigen–directed chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy, has shown clinical activity with expected CAR T-cell toxic effects in patients with relapsed and refractory multiple myeloma.

Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone (RVd) followed by autologous stem cell transplantation (ASCT) is standard frontline therapy for transplant-eligible patients with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM). The addition of daratumumab (D) to RVd (D-RVd) in transplant-eligible NDMM patients was evaluated. Patients (N = 207) were randomized 1:1 to D-RVd or RVd induction (4 cycles), ASCT, D-RVd or RVd consolidation (2 cycles), and lenalidomide or lenalidomide plus D maintenance (26 cycles). The primary end point, stringent complete response (sCR) rate by the end of post-ASCT consolidation, favored D-RVd vs RVd (42.4% vs 32.0%; odds ratio, 1.57; 95% confidence interval, 0.87-2.82; 1-sided P = .068) and met the prespecified 1-sided α of 0.10. With longer follow-up (median, 22.1 months), responses deepened; sCR rates improved for D-RVd vs RVd (62.6% vs 45.4%; P = .0177), as did minimal residual disease (MRD) negativity (10-5 threshold) rates in the intent-to-treat population (51.0% vs 20.4%; P < .0001). Four patients (3.8%) in the D-RVd group and 7 patients (6.8%) in the RVd group progressed; respective 24-month progression-free survival rates were 95.8% and 89.8%. Grade 3/4 hematologic adverse events were more common with D-RVd. More infections occurred with D-RVd, but grade 3/4 infection rates were similar. Median CD34+ cell yield was 8.2 × 106/kg for D-RVd and 9.4 × 106/kg for RVd, although plerixafor use was more common with D-RVd. Median times to neutrophil and platelet engraftment were comparable. Daratumumab with RVd induction and consolidation improved depth of response in patients with transplant-eligible NDMM, with no new safety concerns. This trial was registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT02874742.

Poor engraftment due to low cell doses restricts the usefulness of umbilical-cord-blood transplantation. We hypothesized that engraftment would be improved by transplanting cord blood that was expanded ex vivo with mesenchymal stromal cells.

Abstract The randomized, phase 2 GRIFFIN study (NCT02874742) evaluated daratumumab plus lenalidomide/bortezomib/dexamethasone (D-RVd) in transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma (NDMM). We present final post hoc analyses (median follow-up, 49.6 months) of clinically relevant subgroups, including patients with high-risk cytogenetic abnormalities (HRCAs) per revised definition (del[17p], t[4;14], t[14;16], t[14;20], and/or gain/amp[1q21]). Patients received 4 induction cycles (D-RVd/RVd), high-dose therapy/transplant, 2 consolidation cycles (D-RVd/RVd), and lenalidomide±daratumumab maintenance (≤ 2 years). Minimal residual disease–negativity (10 −5 ) rates were higher for D-RVd versus RVd in patients ≥ 65 years (67.9% vs 17.9%), with HRCAs (54.8% vs 32.4%), and with gain/amp(1q21) (61.8% vs 28.6%). D-RVd showed a trend toward improved progression-free survival versus RVd (hazard ratio [95% confidence interval]) in patients ≥ 65 years (0.29 [0.06–1.48]), with HRCAs (0.38 [0.14–1.01]), and with gain/amp(1q21) (0.42 [0.14–1.27]). In the functional high-risk subgroup (not MRD negative at the end of consolidation), the hazard ratio was 0.82 (0.35–1.89). Among patients ≥ 65 years, grade 3/4 treatment-emergent adverse event (TEAE) rates were higher for D-RVd versus RVd (88.9% vs 77.8%), as were TEAEs leading to discontinuation of ≥ 1 treatment component (37.0% vs 25.9%). One D-RVd patient died due to an unrelated TEAE. These results support the addition of daratumumab to RVd in transplant-eligible patients with high-risk NDMM.

5588 Background: The advent of immunotherapy combined with multitargeted tyrosine kinase inhibitors has significantly improved the treatment of platinum-resistant endometrial cancer (EC). The phase three 309–KEYNOTE-775 trial demonstrated a survival benefit with lenvatinib/pembrolizumab in patients with mismatch repair-proficient (pMMR) advanced EC. However, lenvatinib was discontinued in 31% of patients and dose reduced in 67% due to adverse events (AE). Retrospective reports suggest that reduced dosing for lenvatinib may result in fewer dose reductions, longer time to treatment-related toxicity, and better tolerability without compromising effectiveness. Methods: This multisite, retrospective, cohort study evaluated various dosing strategies of lenvatinib in Kaiser Permanente (KP) California patients treated with lenvatinib/pembrolizumab for pMMR advanced EC between September 1, 2019 and June 30, 2023, and followed through end of membership, December 31, 2023, or death, whichever occurred first. Patients were grouped based on their initial lenvatinib dose: 20 mg daily (Group 1), <20 mg daily (Group 2), and 20 mg daily 5 of 7 days per week (Group 3). The primary outcome was 6-month progression-free survival (PFS); secondary outcomes included incidence rate of lenvatinib dose discontinuation or dose reduction due to AE. Primary analysis of outcomes was performed between Groups 1 and 2; Group 3 was described but not compared to other groups due to small sample size. Results: A total of 369 patients were included in this study (Group 1, n=204; Group 2, n=154; Group 3, n=11). Baseline characteristics were similar between all three groups with mean age of 66.6 ± 9 years; mean body mass index of 29.6 ± 8 kg/m 2 ; and median number of prior lines of systemic therapy of 1 (IQR 1-2). There was no difference in PFS at 6 months between Groups 1 and 2 (40.2% and 33.8%, respectively; p=0.26). There was no difference between Groups 1 and 2 in the rate of lenvatinib discontinuation due to AE (7.2 and 6.6, respectively, per 100 person-year; p=0.61). However, a significantly higher incidence in dose reduction was found in Group 1 when compared to Group 2 (28.1 vs 14.3 per 100 person-year; p<0.01). Conclusions: A lower lenvatinib starting dose (<20 mg daily) in combination with pembrolizumab was no different to the FDA-approved daily dose of 20 mg for the treatment of advanced EC with respect to 6-month PFS. In addition, those who received a lower starting dose experienced fewer dose reductions but no difference in dose discontinuation due to AE. Prospective studies of dose and schedule are needed to confirm these findings and define an optimal dosing strategy.

Enhancing the efficacy of proteasome inhibitors is a central goal in myeloma therapy. We proposed that signaling-level responses after PI would reveal new mechanisms of action that could be therapeutically exploited. Unbiased phosphoproteomics after the PI carfilzomib surprisingly demonstrated the most prominent phosphorylation changes on splicing related proteins. Spliceosome modulation was invisible to RNA or protein abundance alone. Transcriptome analysis after PI demonstrated broad-scale intron retention, suggestive of spliceosome interference, as well as specific alternative splicing of protein homeostasis machinery components. These findings led us to evaluate direct spliceosome inhibition in myeloma, which synergized with carfilzomib and showed potent anti-tumor activity. Functional genomics and exome sequencing further supported the spliceosome as a specific vulnerability in myeloma. Our results propose splicing interference as an unrecognized modality of PI mechanism, reveal additional modes of spliceosome modulation, and suggest spliceosome targeting as a promising therapeutic strategy in myeloma.

Cancer cells commonly develop resistance to immunotherapy by loss of antigen expression. Combinatorial treatments that increase levels of the target antigen on the surface of cancer cells have the potential to restore efficacy to immunotherapy. Here, we use our CRISPR interference and CRISPR activation-based functional genomics platform to systematically identify pathways controlling cell-surface expression of the multiple myeloma immunotherapy antigen - B cell maturation antigen, BCMA. We discovered that pharmacological inhibition of HDAC7 and the Sec61 complex increased cell-surface BCMA, including in primary patient cells. Importantly, pharmacological Sec61 inhibition enhanced the anti-myeloma efficacy of a BCMA-targeted antibody-drug conjugate. A CRISPR interference CAR-T coculture screen enabled us to identify both antigen-dependent and -independent mechanisms controlling response of myeloma cells to BCMA-targeted CAR-T cells. Thus, our study demonstrates the potential of CRISPR screens to uncover mechanisms controlling response of cancer cells to immunotherapy and to suggest potential combination therapies.### Competing Interest StatementM.K. has filed a patent application related to CRISPRi and CRISPRa screening (PCT/US15/ 40449) and serves on the Scientific Advisory Board of Engine Biosciences. A.P. and T.H. are employed at Heidelberg Pharma (A.P.) and Heidelberg Pharma Research GmbH (T.H.) and are working on the development of Amatoxin based ADCs (including HDP-101). Heidelberg Pharma holds patents concerning the conjugation of Amatoxins to antibodies. K.T.R is a cofounder and stockholder in Arsenal Biosciences. K.T.R was a founding scientist/consultant and stockholder in Cell Design Labs now a Gilead Company. K.T.R holds stock in Gilead. J.T. is a cofounder and shareholder of Global Blood Therapeutics, Principia Biopharma, Kezar Life Sciences, and Cedilla Therapeutics. J.T. is listed as an inventor on a provisional patent application describing PS3061. A.P.W. is a member of the scientific advisory board and equity holder in Protocol Intelligence, LLC, and Indapta Therapeutics, LLC.

ABSTRACT The myeloma cell surface proteome (“surfaceome”) not only determines tumor interaction with the microenvironment but serves as an emerging arena for therapeutic development. Here, we use glycoprotein capture proteomics to first define surface markers most-enriched on myeloma when compared to B-cell malignancy models, revealing unexpected biological signatures unique to malignant plasma cells. We next integrate our proteomic dataset with existing transcriptome databases, nominating CCR10 and TXNDC11 as possible monotherapeutic targets and CD48 as a promising co-target for increasing avidity of BCMA-directed cellular therapies. We further identify potential biomarkers of resistance to both proteasome inhibitors and lenalidomide including changes in CD53, EVI2B, CD10, and CD33. Comparison of short-term treatment with chronic resistance delineates large differences in surface proteome profile under each type of drug exposure. Finally, we develop a miniaturized version of the surface proteomics protocol and present the first surface proteomic profile of a primary myeloma patient plasma cell sample. Our dataset provides a unique resource to advance the biological, therapeutic, and diagnostic understanding of myeloma.