Forget It! When examining the relationship between the production of new neurons in the hippocampus and memory, studies have generally first manipulated hippocampal neurogenesis and afterward investigated memory formation and found that new neurons help to encode new memories. However, when investigating how similar manipulations of neurogenesis impact established hippocampus-dependent memories, Akers et al. (p. 598 ; see the Perspective by Mongiat and Schinder ) uncovered a role for neurogenesis in memory clearance. Thus, the continuous addition of new neurons both degrades existing information stored in hippocampal circuits and simultaneously provides substrates for new learning.

Aging is considered to be associated with progressive changes in the brain and its associated sensory, motor, and cognitive functions. A large number of studies comparing young and aged animals have reported differences in various behaviors between age-cohorts, indicating behavioral dysfunctions related to aging. However, relatively little is known about behavioral changes from young adulthood to middle age, and the effect of age on behavior during the early stages of life remains to be understood. In order to investigate age-related changes in the behaviors of mice from young adulthood to middle age, we performed a large-scale analysis of the behavioral data obtained from our behavioral test battery involving 1739 C57BL/6J wild-type mice at 2-12 months of age.Significant behavioral differences between age groups (2-3-, 4-5-, 6-7-, and 8-12-month-old groups) were found in all the behavioral tests, including the light/dark transition, open field, elevated plus maze, rotarod, social interaction, prepulse inhibition, Porsolt forced swim, tail suspension, Barnes maze, and fear conditioning tests, except for the hot plate test. Compared with the 2-3-month-old group, the 4-5- and 6-7-month-old groups exhibited decreased locomotor activity to novel environments, motor function, acoustic startle response, social behavior, and depression-related behavior, increased prepulse inhibition, and deficits in spatial and cued fear memory. For most behaviors, the 8-12-month-old group showed similar but more pronounced changes in most of these behaviors compared with the younger age groups. Older groups exhibited increased anxiety-like behavior in the light/dark transition test whereas those groups showed seemingly decreased anxiety-like behavior measured by the elevated plus maze test.The large-scale analysis of behavioral data from our battery of behavioral tests indicated age-related changes in a wide range of behaviors from young adulthood to middle age in C57BL/6J mice, though these results might have been influenced by possible confounding factors such as the time of day at testing and prior test experience. Our results also indicate that relatively narrow age differences can produce significant behavioral differences during adulthood in mice. These findings provide an insight into our understanding of the neurobiological processes underlying brain function and behavior that are subject to age-related changes in early to middle life. The findings also indicate that age is one of the critical factors to be carefully considered when designing behavioral tests and interpreting behavioral differences that might be induced by experimental manipulations.

Increased levels of lactate, an end-product of glycolysis, have been proposed as a potential surrogate marker for metabolic changes during neuronal excitation. These changes in lactate levels can result in decreased brain pH, which has been implicated in patients with various neuropsychiatric disorders. We previously demonstrated that such alterations are commonly observed in five mouse models of schizophrenia, bipolar disorder, and autism, suggesting a shared endophenotype among these disorders rather than mere artifacts due to medications or agonal state. However, there is still limited research on this phenomenon in animal models, leaving its generality across other disease animal models uncertain. Moreover, the association between changes in brain lactate levels and specific behavioral abnormalities remains unclear. To address these gaps, the International Brain pH Project Consortium investigated brain pH and lactate levels in 109 strains/conditions of 2,294 animals with genetic and other experimental manipulations relevant to neuropsychiatric disorders. Systematic analysis revealed that decreased brain pH and increased lactate levels were common features observed in multiple models of depression, epilepsy, Alzheimer's disease, and some additional schizophrenia models. While certain autism models also exhibited decreased pH and increased lactate levels, others showed the opposite pattern, potentially reflecting subpopulations within the autism spectrum. Furthermore, utilizing large-scale behavioral test battery, a multivariate cross-validated prediction analysis demonstrated that poor working memory performance was predominantly associated with increased brain lactate levels. Importantly, this association was confirmed in an independent cohort of animal models. Collectively, these findings suggest that altered brain pH and lactate levels, which could be attributed to dysregulated excitation/inhibition balance, may serve as transdiagnostic endophenotypes of debilitating neuropsychiatric disorders characterized by cognitive impairment, irrespective of their beneficial or detrimental nature.

Abstract Lactate is known to have diverse roles in the brain at the molecular and behavioral levels under both physiological and pathophysiological conditions, such as learning and memory and regulation of mood. Recently, a novel post-translational modification called lysine lactylation has been found in histone H3 of mouse macrophages, and the lactylation levels paralleled the intracellular lactate levels 1 . However, it is unknown whether lysine lactylation occurs in brain cells, and if it does, whether lactylation is induced by the stimuli that accompany changes in lactate levels. Herein, we reveal that lysine lactylation in brain cells is regulated by systemic changes in lactate levels, neural excitation, and behaviorally relevant stimuli. Lysine lactylation levels were increased by lactate treatment and by high-potassium-induced depolarization in cultured primary neurons; these increases were attenuated by pharmacological inhibition of monocarboxylate transporter 2 and lactate dehydrogenase, respectively, suggesting that both cell-autonomous and non-cell-autonomous neuronal mechanisms are involved in overall lysine lactylation. In vivo , electroconvulsive stimulation increased lysine lactylation levels in the prefrontal cortices of mice, and its levels were positively correlated with the expression levels of the neuronal activity marker c-Fos on an individual cell basis. In the social defeat stress model of depression in which brain lactate levels increase, lactylation levels were increased in the prefrontal cortices of the defeated mice, which was accompanied by increased c-Fos expression, decreased social behaviors, and increased anxiety-like behaviors, suggesting that stress-induced neuronal excitation may induce lysine lactylation, thereby affecting mood-related behaviors. Further, we identified 63 candidate lysine-lactylated proteins in the mouse cortex and found that lactylation levels in histone H1 increased in response to defeat stress. This study may open up an avenue for exploration of a novel role of neuronal activity-induced lactate mediated by protein lactylation in the brain.

Abstract Chronic exposure to glucocorticoids in response to long-term stress is thought to be a risk factor for major depression. Depression is associated with disturbances in the gut microbiota composition and peripheral and central energy metabolism. However, the relationship between chronic glucocorticoid exposure, the gut microbiota, and brain metabolism remains largely unknown. In this study, we first investigated the effects of chronic corticosterone exposure on various domains of behavior in adult male C57BL/6J mice treated with the glucocorticoid corticosterone to evaluate them as an animal model of depression. We then examined the gut microbial composition and brain and plasma metabolome in corticosterone-treated mice. Chronic corticosterone treatment resulted in reduced locomotor activity, increased anxiety-like and depression-related behaviors, decreased rotarod latency, reduced acoustic startle response, decreased social behavior, working memory deficits, impaired contextual fear memory, and enhanced cued fear memory. Chronic corticosterone treatment also altered the composition of gut microbiota, which has been reported to be associated with depression, such as increased abundance of Bifidobacterium , Turicibacter , and Corynebacterium and decreased abundance of Barnesiella . Metabolomic data revealed that long-term exposure to corticosterone led to a decrease in brain neurotransmitter metabolites, such as serotonin, 5-hydroxyindoleacetic acid, acetylcholine, and gamma-aminobutyric acid, as well as changes in betaine and methionine metabolism, as indicated by decreased levels of adenosine, dimethylglycine, choline, and methionine in the brain. These results indicate that mice treated with corticosterone have good face and construct validity as an animal model for studying anxiety and depression with altered gut microbial composition and brain metabolism, offering new insights into the neurobiological basis of depression arising from gut-brain axis dysfunction caused by prolonged exposure to excessive glucocorticoids.