Comprehensively mapping the genetic basis of human disease across diverse individuals is a long-standing goal for the field of human genetics1-4. The All of Us Research Program is a longitudinal cohort study aiming to enrol a diverse group of at least one million individuals across the USA to accelerate biomedical research and improve human health5,6. Here we describe the programme's genomics data release of 245,388 clinical-grade genome sequences. This resource is unique in its diversity as 77% of participants are from communities that are historically under-represented in biomedical research and 46% are individuals from under-represented racial and ethnic minorities. All of Us identified more than 1 billion genetic variants, including more than 275 million previously unreported genetic variants, more than 3.9 million of which had coding consequences. Leveraging linkage between genomic data and the longitudinal electronic health record, we evaluated 3,724 genetic variants associated with 117 diseases and found high replication rates across both participants of European ancestry and participants of African ancestry. Summary-level data are publicly available, and individual-level data can be accessed by researchers through the All of Us Researcher Workbench using a unique data passport model with a median time from initial researcher registration to data access of 29 hours. We anticipate that this diverse dataset will advance the promise of genomic medicine for all.

ABSTRACT Databases of allele frequency are extremely helpful for evaluating clinical variants of unknown significance; however, until now, genetic databases such as the Genome Aggregation Database (gnomAD) have ignored the mitochondrial genome (mtDNA). Here we present a pipeline to call mtDNA variants that addresses three technical challenges: (i) detecting homoplasmic and heteroplasmic variants, present respectively in all or a fraction of mtDNA molecules, (ii) circular mtDNA genome, and (iii) misalignment of nuclear sequences of mitochondrial origin (NUMTs). We observed that mtDNA copy number per cell varied across gnomAD cohorts and influenced the fraction of NUMT-derived false-positive variant calls, which can account for the majority of putative heteroplasmies. To avoid false positives, we excluded samples prone to NUMT misalignment (few mtDNA copies per cell), cell line artifacts (many mtDNA copies per cell), or with contamination and we reported variants with heteroplasmy greater than 10%. We applied this pipeline to 56,434 whole genome sequences in the gnomAD v3.1 database that includes individuals of European (58%), African (25%), Latino (10%), and Asian (5%) ancestry. Our gnomAD v3.1 release contains population frequencies for 10,850 unique mtDNA variants at more than half of all mtDNA bases. Importantly, we report frequencies within each nuclear ancestral population and mitochondrial haplogroup. Homoplasmic variants account for most variant calls (98%) and unique variants (85%). We observed that 1/250 individuals carry a pathogenic mtDNA variant with heteroplasmy above 10%. These mitochondrial population allele frequencies are publicly available at gnomad.broadinstitute.org and will aid in diagnostic interpretation and research studies.