Neurofilament light chain (NfL) is a promising fluid biomarker of disease progression for various cerebral proteopathies. Here we leverage the unique characteristics of the Dominantly Inherited Alzheimer Network and ultrasensitive immunoassay technology to demonstrate that NfL levels in the cerebrospinal fluid (n = 187) and serum (n = 405) are correlated with one another and are elevated at the presymptomatic stages of familial Alzheimer's disease. Longitudinal, within-person analysis of serum NfL dynamics (n = 196) confirmed this elevation and further revealed that the rate of change of serum NfL could discriminate mutation carriers from non-mutation carriers almost a decade earlier than cross-sectional absolute NfL levels (that is, 16.2 versus 6.8 years before the estimated symptom onset). Serum NfL rate of change peaked in participants converting from the presymptomatic to the symptomatic stage and was associated with cortical thinning assessed by magnetic resonance imaging, but less so with amyloid-β deposition or glucose metabolism (assessed by positron emission tomography). Serum NfL was predictive for both the rate of cortical thinning and cognitive changes assessed by the Mini-Mental State Examination and Logical Memory test. Thus, NfL dynamics in serum predict disease progression and brain neurodegeneration at the early presymptomatic stages of familial Alzheimer's disease, which supports its potential utility as a clinically useful biomarker.

BackgroundModels of Alzheimer's disease propose a sequence of amyloid β (Aβ) accumulation, hypometabolism, and structural decline that precedes the onset of clinical dementia. These pathological features evolve both temporally and spatially in the brain. In this study, we aimed to characterise where in the brain and when in the course of the disease neuroimaging biomarkers become abnormal.MethodsBetween Jan 1, 2009, and Dec 31, 2015, we analysed data from mutation non-carriers, asymptomatic carriers, and symptomatic carriers from families carrying gene mutations in presenilin 1 (PSEN1), presenilin 2 (PSEN2), or amyloid precursor protein (APP) enrolled in the Dominantly Inherited Alzheimer's Network. We analysed 11C-Pittsburgh Compound B (11C-PiB) PET, 18F-Fluorodeoxyglucose (18F-FDG) PET, and structural MRI data using regions of interest to assess change throughout the brain. We estimated rates of biomarker change as a function of estimated years to symptom onset at baseline using linear mixed-effects models and determined the earliest point at which biomarker trajectories differed between mutation carriers and non-carriers. This study is registered at ClinicalTrials.gov (number NCT00869817)Findings11C-PiB PET was available for 346 individuals (162 with longitudinal imaging), 18F-FDG PET was available for 352 individuals (175 with longitudinal imaging), and MRI data were available for 377 individuals (201 with longitudinal imaging). We found a sequence to pathological changes, with rates of Aβ deposition in mutation carriers being significantly different from those in non-carriers first (across regions that showed a significant difference, at a mean of 18·9 years [SD 3·3] before expected onset), followed by hypometabolism (14·1 years [5·1] before expected onset), and lastly structural decline (4·7 years [4·2] before expected onset). This biomarker ordering was preserved in most, but not all, regions. The temporal emergence within a biomarker varied across the brain, with the precuneus being the first cortical region for each method to show divergence between groups (22·2 years before expected onset for Aβ accumulation, 18·8 years before expected onset for hypometabolism, and 13·0 years before expected onset for cortical thinning).InterpretationMutation carriers had elevations in Aβ deposition, reduced glucose metabolism, and cortical thinning compared with non-carriers which preceded the expected onset of dementia. Accrual of these pathologies varied throughout the brain, suggesting differential regional and temporal vulnerabilities to Aβ, metabolic decline, and structural atrophy, which should be taken into account when using biomarkers in a clinical setting as well as designing and evaluating clinical trials.FundingUS National Institutes of Health, the German Center for Neurodegenerative Diseases, and the Medical Research Council Dementias Platform UK.

Abstract Introduction The Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit (DIAN‐TU) trial is an adaptive platform trial testing multiple drugs to slow or prevent the progression of Alzheimer's disease in autosomal dominant Alzheimer's disease (ADAD) families. With completion of enrollment of the first two drug arms, the DIAN‐TU now plans to add new drugs to the platform, designated as the Next Generation (NexGen) prevention trial. Methods In collaboration with ADAD families, philanthropic organizations, academic leaders, the DIAN‐TU Pharma Consortium, the National Institutes of Health, and regulatory colleagues, the DIAN‐TU developed innovative clinical study designs for the DIAN‐TU NexGen prevention trial. Results Our expanded trial toolbox consists of a disease progression model for ADAD, primary end point DIAN‐TU cognitive performance composite, biomarker development, self‐administered cognitive assessments, adaptive dose adjustments, and blinded data collection through the last participant completion. Conclusion These steps represent elements to improve efficacy of the adaptive platform trial and a continued effort to optimize prevention and treatment trials in ADAD.

Objective

 To assess the onset, sequence, and rate of progression of comprehensive biomarker and clinical measures across the spectrum of Alzheimer disease (AD) using the Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN) study and compare these to cross-sectional estimates. 

Methods

 We conducted longitudinal clinical, cognitive, CSF, and neuroimaging assessments (mean of 2.7 [±1.1] visits) in 217 DIAN participants. Linear mixed effects models were used to assess changes in each measure relative to individuals9 estimated years to symptom onset and to compare mutation carriers and noncarriers. 

Results

 Longitudinal β-amyloid measures changed first (starting 25 years before estimated symptom onset), followed by declines in measures of cortical metabolism (approximately 7–10 years later), then cognition and hippocampal atrophy (approximately 20 years later). There were significant differences in the estimates of CSF p-tau₁₈₁ and tau, with elevations from cross-sectional estimates preceding longitudinal estimates by over 10 years; further, longitudinal estimates identified a significant decline in CSF p-tau₁₈₁ near symptom onset as opposed to continued elevations. 

Conclusion

 These longitudinal estimates clarify the sequence and temporal dynamics of presymptomatic pathologic changes in autosomal dominant AD, information critical to a better understanding of the disease. The pattern of biomarker changes identified here also suggests that once β-amyloidosis begins, additional pathologies may begin to develop less than 10 years later, but more than 15 years before symptom onset, an important consideration for interventions meant to alter the disease course.

Neuro-inflammation signaling has been identified as an important hallmark of Alzheimer's disease (AD) in addition to amyloid β plaques (Aβ) and neurofibrillary tangles (NFTs). However, our knowledge of neuro-inflammation is very limited; and the core signaling pathways associated with neuro-inflammation are missing. From a novel perspective, i.e., investigating weakly activated molecular signals (rather than the strongly activated molecular signals), in this study, we uncovered the core neuro-inflammation signaling pathways in AD. Our novel hypothesis is that weakly activated neuro-inflammation signaling pathways can cause neuro-degeneration in a chronic process; whereas, strongly activated neuro-inflammation often cause acute disease progression like in COVID-19. Using the two large-scale genomics datasets, i.e., Mayo Clinic (77 control and 81 AD samples) and RosMap (97 control and 260 AD samples), our analysis identified 7 categories of signaling pathways implicated on AD and related to virus infection: immune response, x-core signaling, apoptosis, lipid dysfunctional, biosynthesis and metabolism, and mineral absorption signaling pathways. More interestingly, most of genes in the virus infection, immune response and x-core signaling pathways, are associated with inflammation molecular functions. Specifically, the x-core signaling pathways were defined as a group of 9 signaling proteins: MAPK, Rap1, NF-kappa B, HIF-1, PI3K-Akt, Wnt, TGF-beta, Hippo and TNF, which indicated the core neuro-inflammation signaling pathways responding to the low-level and weakly activated inflammation and hypoxia, and leading to the chronic neuro-degeneration. The core neuro-inflammation signaling pathways can be used as novel therapeutic targets for effective AD treatment and prevention.

Abstract INTRODUCTION Estimating treatment effects as time savings in disease progression may be more easily interpretable than assessing the absolute difference or a percentage reduction. In this study, we investigate the statistical considerations of the existing method for estimating time savings and propose alternative complementary methods. METHODS We propose five alternative methods to estimate the time savings from different perspectives. These methods are applied to simulated clinical trial data that mimic or modify the Clinical Dementia Rating Sum of Boxes progression trajectories observed in the Clarity AD lecanemab trial. RESULTS Our study demonstrates that the proposed methods can generate more precise estimates by considering two crucial factors: (1) the absolute difference between treatment arms, and (2) the observed progression rate in the treatment arm. DISCUSSION Quantifying treatment effects as time savings in disease progression offers distinct advantages. To provide comprehensive estimations, it is important to use various methods. Highlights We explore the statistical considerations of the current method for estimating time savings. We proposed alternative methods that provide time savings estimations based on the observed absolute differences. By using various methods, a more comprehensive estimation of time savings can be achieved.

ABSTRACT We propose a novel regression tree method named “TreeFuL,” an abbreviation for ‘Tree with Fused Leaves.’ TreeFuL innovatively combines recursive partitioning with fused regularization, offering a distinct approach to the conventional pruning method. One of TreeFuL's noteworthy advantages is its capacity for cross‐validated amalgamation of non‐neighboring terminal nodes. This is facilitated by a leaf coloring scheme that supports tree shearing and node amalgamation. As a result, TreeFuL facilitates the development of more parsimonious tree models without compromising predictive accuracy. The refined model offers enhanced interpretability, making it particularly well‐suited for biomedical applications of decision trees, such as disease diagnosis and prognosis. We demonstrate the practical advantages of our proposed method through simulation studies and an analysis of data collected in an obesity study.

Measurement burst designs typically administer brief cognitive tests four times per day for 1 week, resulting in a maximum of 28 data points per week per test for every 6 months. In Alzheimer's disease clinical trials, utilizing measurement burst designs holds great promise for boosting statistical power by collecting huge amount of data. However, appropriate methods for analyzing these complex datasets are not well investigated. Furthermore, the large amount of burst design data also poses tremendous challenges for traditional computational procedures such as SAS mixed or Nlmixed. We propose to analyze burst design data using novel hierarchical linear mixed effects models or hierarchical mixed models for repeated measures. Through simulations and real-world data applications using the novel SAS procedure Hpmixed, we demonstrate these hierarchical models' efficiency over traditional models. Our sample simulation and analysis code can serve as a catalyst to facilitate the methodology development for burst design data.