Abstract Immune checkpoint inhibitor (ICI) therapies that promote T cell activation have improved outcomes for advanced malignancies yet also elicit harmful autoimmune reactions. The T cell mechanisms mediating these iatrogenic autoimmune events remain unclear. Here we assayed T cells from joints of patients affected by ICI-induced inflammatory arthritis (ICI-arthritis), which can present clinically indistinguishable from rheumatoid arthritis (RA). Compared to the autoimmune arthritides RA and psoriatic arthritis (PsA), ICI-arthritis joints contained an expanded CD38 hi CD127 − CD8 + T cell subset that displays cytotoxic, effector, and interferon (IFN) response signatures. The abundance of CD38 hi CD8 T cells in ICI-arthritis resulted from a limited number of clones that could be found proliferating in the joint. Exposure of synovial T cells to Type I IFN, more so than IFN-γ, induces the CD38 hi cytotoxic phenotype. Relative to other CD8 + T cell subsets in the joints, the CD38 hi population is distinct from a dysfunctional population and clonally most related to TCF7 + memory populations. Examination of synovial tissue from bilateral knee arthroplasty demonstrated considerable sharing of TCR clonotypes in the CD38 hi CD8 T cell fraction from both knees. These results define a distinct CD8 T cell subset that may be directly activated by ICI therapy and mediate a tissue-specific autoimmune cellular reaction in patient joints.

Summary Apoptosis is an integral physiological cell death process that occurs frequently and generates a huge number of apoptotic extracellular vesicles (apoEVs). However, whether apoEVs are necessary for maintaining organ homeostasis remains unclear. Here, we show that circulatory apoEVs engraft in liver and undergo specialized internalization by hepatocytes (HCs) based on surface signature of galactose and N -acetylgalactosamine. Furthermore, apoEVs rescue liver injury in apoptotic-deficient Fas mutant and Caspase-3 knockout mice, which is exerted by restoring the featured hepatic ploidy homeostasis. Surprisingly, apoEVs form a chimeric organelle complex with recipient Golgi apparatus via SNARE-mediated membrane interaction, which consequently facilitates microtubule organization and HC cytokinesis. Notably, through Golgi recovery and ploidy transition, apoEVs contribute to liver regeneration and protect against acute hepatic failure. Collectively, these results identify a previously unrecognized role for apoEVs and the specific mechanisms by which they safeguard liver homeostasis, and suggest the potential of apoEV-based therapy for liver disorders.