Delineation of functional topography is critical to the evolving understanding of the cerebellum's role in a wide range of nervous system functions. We used data from the Human Connectome Project (n = 787) to analyze cerebellar fMRI task activation (motor, working memory, language, social and emotion processing) and resting-state functional connectivity calculated from cerebral cortical seeds corresponding to the peak Cohen's d of each task contrast. The combination of exceptional statistical power, activation from both motor and multiple non-motor tasks in the same participants, and convergent resting-state networks in the same participants revealed novel aspects of the functional topography of the human cerebellum. Consistent with prior studies there were two distinct representations of motor activation. Newly revealed were three distinct representations each for working memory, language, social, and emotional task processing that were largely separate for these four cognitive and affective domains. In most cases, the task-based activations and the corresponding resting-network correlations were congruent in identifying the two motor representations and the three non-motor representations that were unique to working memory, language, social cognition, and emotion. The definitive localization and characterization of distinct triple representations for cognition and emotion task processing in the cerebellum opens up new basic science questions as to why there are triple representations (what different functions are enabled by the different representations?) and new clinical questions (what are the differing consequences of lesions to the different representations?).

A central principle for understanding the cerebral cortex is that macroscale anatomy reflects a functional hierarchy from primary to transmodal processing. In contrast, the central axis of motor and nonmotor macroscale organization in the cerebellum remains unknown. Here we applied diffusion map embedding to resting-state data from the Human Connectome Project dataset (n = 1003), and show for the first time that cerebellar functional regions follow a gradual organization which progresses from primary (motor) to transmodal (DMN, task-unfocused) regions. A secondary axis extends from task-unfocused to task-focused processing. Further, these two principal gradients revealed novel functional properties of the well-established cerebellar double motor representation (lobules I-VI and VIII), and its relationship with the recently described triple nonmotor representation (lobules VI/Crus I, Crus II/VIIB, IX/X). Functional differences exist not only between the two motor but also between the three nonmotor representations, and second motor representation might share functional similarities with third nonmotor representation.

Cerebellar cognitive affective syndrome (CCAS; Schmahmann’s syndrome) is characterized by deficits in executive function, linguistic processing, spatial cognition, and affect regulation. Diagnosis currently relies on detailed neuropsychological testing. The aim of this study was to develop an office or bedside cognitive screen to help identify CCAS in cerebellar patients. Secondary objectives were to evaluate whether available brief tests of mental function detect cognitive impairment in cerebellar patients, whether cognitive performance is different in patients with isolated cerebellar lesions versus complex cerebrocerebellar pathology, and whether there are cognitive deficits that should raise red flags about extra-cerebellar pathology. Comprehensive standard neuropsychological tests, experimental measures and clinical rating scales were administered to 77 patients with cerebellar disease—36 isolated cerebellar degeneration or injury, and 41 complex cerebrocerebellar pathology—and to healthy matched controls. Tests that differentiated patients from controls were used to develop a screening instrument that includes the cardinal elements of CCAS. We validated this new scale in a new cohort of 39 cerebellar patients and 55 healthy controls. We confirm the defining features of CCAS using neuropsychological measures. Deficits in executive function were most pronounced for working memory, mental flexibility, and abstract reasoning. Language deficits included verb for noun generation and phonemic > semantic fluency. Visual spatial function was degraded in performance and interpretation of visual stimuli. Neuropsychiatric features included impairments in attentional control, emotional control, psychosis spectrum disorders and social skill set. From these results, we derived a 10-item scale providing total raw score, cut-offs for each test, and pass/fail criteria that determined ‘possible’ (one test failed), ‘probable’ (two tests failed), and ‘definite’ CCAS (three tests failed). When applied to the exploratory cohort, and administered to the validation cohort, the CCAS/Schmahmann scale identified sensitivity and selectivity, respectively as possible exploratory cohort: 85%/74%, validation cohort: 95%/78%; probable exploratory cohort: 58%/94%, validation cohort: 82%/93%; and definite exploratory cohort: 48%/100%, validation cohort: 46%/100%. In patients in the exploratory cohort, Mini-Mental State Examination and Montreal Cognitive Assessment scores were within normal range. Complex cerebrocerebellar disease patients were impaired on similarities in comparison to isolated cerebellar disease. Inability to recall words from multiple choice occurred only in patients with extra-cerebellar disease. The CCAS/Schmahmann syndrome scale is useful for expedited clinical assessment of CCAS in patients with cerebellar disorders.

ABSTRACT The human brain is understood to follow fundamental principles linking form (such as microstructure and anatomical connectivity) to function (perceptual, motor, cognitive, emotional, and other processes). Most of this understanding is based on knowledge of the cerebral cortex, where functional specialization is thought to be closely linked to microstructural variation as well as anatomical connectivity. The Universal Cerebellar Transform (UCT) theory has posited that the cerebellum has a different form-function organization in which microstructure is uniform, and in which functional specialization is determined solely by anatomical connectivity with extracerebellar structures. All cerebellar functions may thus be subserved by a common microstructural - and hence computational - substrate. Here we tested this hypothesis by measuring microstructural variation and functional specialization as indexed by magnetic resonance imaging in 1003 healthy humans. Cerebral cortex exhibited the expected pattern of microstructure-function correlation, but functional specialization was independent of microstructural variation in the cerebellum. These findings support the idea that cerebellar functional specialization is not determined by microstructure, and hence that cerebellar functions may be computationally constant across domains. SIGNIFICANCE STATEMENT The cerebellum is estimated to contain more than half the neurons in the human brain, is known to be involved in motoric, cognitive, and emotional functions, and is implicated in many neurological and neuropsychological disorders, but remains far less studied than the cerebral cortex. The Universal Cerebellar Transform (UCT) theory posits that one uniform computation underlies all cerebellar functions across multiple domains, but testing that idea has been difficult. Here we find that unlike the cerebral cortex, in which microstructural variation is associated with functional variation, the cerebellum exhibits relatively uniform microstructure across functionally distinct regions. These findings support UCT theory, and draw a sharp distinction between form-function relations in the cerebellum versus the cerebral cortex.

Abstract High co-morbidity and substantial overlap across psychiatric disorders encourage a transition in psychiatry research from categorical to dimensional approaches that integrate neuroscience and psychopathology. Cerebellum is involved in a wide range of nonmotor cognitive functions and mental disorders. An important question thus centers on the extent to which cerebellar function can be linked to transdiagnostic dimensions of psychopathology. Here, this question is investigated using partial least squares to identify latent dimensions linking cerebellar connectome properties as assessed by macroscale spatial gradients of connectivity to a large set of clinical and behavioral measures in 198 participants across diagnostic categories. This analysis reveals significant correlated patterns of cerebellar connectivity gradients and behavioral measures that could be represented into four latent dimensions: general psychopathology, general lack of attention regulation, internalizing symptoms, and dysfunctional memory. Each dimension is associated with a distinct spatial pattern of cerebellar connectivity gradients. These findings highlight the relevance of cerebellar connectivity as a necessity for the study and classification of transdiagnostic dimensions of psychopathology.

ABSTRACT Objective The cerebellum serves a wide range of functions and is suggested to be composed of discrete regions dedicated to unique functions. We recently developed a new parcellation of the dentate nuclei (DN), the major output nuclei of the cerebellum, which optimally divides the structure into three functional territories that contribute uniquely to default-mode, motor-salience, and visual processing networks as indexed by resting-state functional connectivity (RsFc). Here we test for the first time whether RsFc differences in the DN precede the onset of psychosis in individuals at risk of developing schizophrenia. Methods We used the MRI dataset from the Shanghai At Risk for Psychosis study that included subjects at high risk to develop schizophrenia (N=144), with longitudinal follow-up to determine which subjects developed a psychotic episode within one year of their fMRI scan (converters N=23). Analysis used the three functional parcels (default-mode, salience-motor, and visual territory) from the DN as seed regions of interest for whole-brain RsFc analysis. Results RsFc analysis revealed abnormalities at baseline in high-risk individuals who developed psychosis, compared to high-risk individuals who did not develop psychosis. The nature of the observed abnormalities was found to be anatomically specific such that abnormal RsFc was localized predominantly in cerebral cortical networks that matched the three functional territories of the DN that were evaluated. Conclusions We show for the first time that abnormal RsFc of the DN may precede the onset of psychosis. This new evidence highlights the role of the cerebellum as a potential target for psychosis prediction and prevention.

ABSTRACT A central principle in our understanding of cerebral cortical organization is that homotopic left and right areas are functionally linked to each other, and also connected with structures that share similar functions within each cerebral cortical hemisphere. Here we refer to this concept as interhemispheric functional symmetry (IHFS). While multiple studies have described the distribution and variations of IHFS in the cerebral cortex, descriptions of IHFS in the subcortex are largely absent in the neuroscientific literature. Further, the proposed anatomical basis of IHFS is centered on callosal and other commissural tracts. These commissural fibers are present in virtually all cerebral cortical areas, but almost absent in the subcortex. There is thus an important knowledge gap in our understanding of subcortical IHFS. What is the distribution and variations of subcortical IHFS, and what are the anatomical correlates and physiological implications of this important property in the subcortex? Using fMRI functional gradient analyses in a large dataset (Human Connectome Project, n=1003), here we explored IHFS in human thalamus, lenticular nucleus, cerebellar cortex, and caudate nucleus. Our detailed descriptions provide an empirical foundation upon which to build hypotheses for the anatomical and physiological basis of subcortical IHFS. Our results indicate that direct or driver cerebral cortical afferent connectivity, as opposed to indirect or modulatory cerebral cortical afferent connectivity, is associated with stronger subcortical IHFS in thalamus and lenticular nucleus. In cerebellar cortex and caudate, where there is no variability in terms of either direct vs. indirect or driver vs. modulatory cerebral cortical afferent connections, connectivity to cerebral cortical areas with stronger cerebral cortical IHFS is associated with stronger IHFS in the subcortex. These two observations support a close relationship between subcortical IHFS and connectivity between subcortex and cortex, and generate new testable hypotheses that advance our understanding of subcortical organization.

Abstract Objective Neuroimaging studies have demonstrated aberrant structure and function of the “cognitive-affective cerebellum” in Major Depressive Disorder (MDD), although the specific role of the cerebello-cerebral circuitry in this population remains largely uninvestigated. The objective of this study was to delineate the role of cerebellar functional networks in depression. Methods A total of 308 unmedicated participants completed resting-state functional magnetic resonance imaging scans, of which 247 (148 MDD; 99 Healthy Controls, HC) were suitable for this study. Seed-based resting-state functional connectivity (RsFc) analysis was performed using three cerebellar regions of interest (ROIs): ROI 1 corresponded to default mode network (DMN) / inattentive processing; ROI 2 corresponded to attentional networks including frontoparietal, dorsal attention, and ventral attention; ROI 3 corresponded to motor processing. These ROIs were delineated based on prior functional gradient analyses of the cerebellum. A general linear model was used to perform within-group and between-group comparisons. Results In comparison to HC, participants with MDD displayed increased RsFc within the cerebello-cerebral DMN (ROI 1 ) and significantly elevated RsFc between the cerebellar ROI 1 and bilateral angular gyrus at a voxel threshold ( p < 0.001, two-tailed) and at a cluster level ( p < 0.05, FDR-corrected). Group differences were non-significant for ROI 2 and ROI 3 . Conclusions These results contribute to the development of a systems neuroscience approach to the diagnosis and treatment of MDD. Specifically, our findings confirm previously reported associations between MDD, DMN, and cerebellum, and highlight the promising role of these functional and anatomical locations for the development of novel imaging-based biomarkers and targets for neuromodulation therapies.

Delineation of functional topography is critical to the evolving understanding of the cerebellum's role in a wide range of nervous system functions. We used data from the Human Connectome Project (n=787) to analyze cerebellar fMRI task activation (motor, working memory, language, social and emotion processing) and resting-state functional connectivity calculated from cerebral cortical seeds corresponding to the peak Cohen's d of each task contrast. The combination of exceptional statistical power, activation from both motor and multiple non-motor tasks in the same participants, and convergent resting-state networks in the same participants revealed novel aspects of the functional topography of the human cerebellum. Consistent with prior studies there were two distinct representations of motor activation. Newly revealed were three distinct representations each for working memory, language, social, and emotional task processing that were largely separate for these four cognitive and affective domains. In most cases, the task-based activations and the corresponding resting-network correlations were congruent in identifying the two motor representations and the three non-motor representations that were unique to working memory, language, social cognition, and emotion. The definitive localization and characterization of distinct triple representations for cognition and emotion task processing in the cerebellum opens up new basic science questions as to why there are triple representations (what different functions are enabled by the different representations?) and new clinical questions (what are the differing consequences of lesions to the different representations?).