T1, T2, and magnetization transfer (MT) measurements were performed in vitro at 3 T and 37 degrees C on a variety of tissues: mouse liver, muscle, and heart; rat spinal cord and kidney; bovine optic nerve, cartilage, and white and gray matter; and human blood. The MR parameters were compared to those at 1.5 T. As expected, the T2 relaxation time constants and quantitative MT parameters (MT exchange rate, R, macromolecular pool fraction, M0B, and macromolecular T2 relaxation time, T2B) at 3 T were similar to those at 1.5 T. The T1 relaxation time values, however, for all measured tissues increased significantly with field strength. Consequently, the phenomenological MT parameter, magnetization transfer ratio, MTR, was lower by approximately 2 to 10%. Collectively, these results provide a useful reference for optimization of pulse sequence parameters for MRI at 3 T.

Approximately one-third of all mammalian genes are essential for life. Phenotypes resulting from knockouts of these genes in mice have provided tremendous insight into gene function and congenital disorders. As part of the International Mouse Phenotyping Consortium effort to generate and phenotypically characterize 5,000 knockout mouse lines, here we identify 410 lethal genes during the production of the first 1,751 unique gene knockouts. Using a standardized phenotyping platform that incorporates high-resolution 3D imaging, we identify phenotypes at multiple time points for previously uncharacterized genes and additional phenotypes for genes with previously reported mutant phenotypes. Unexpectedly, our analysis reveals that incomplete penetrance and variable expressivity are common even on a defined genetic background. In addition, we show that human disease genes are enriched for essential genes, thus providing a dataset that facilitates the prioritization and validation of mutations identified in clinical sequencing efforts. Identification and characterization, using a comprehensive embryonic phenotyping pipeline, of 410 lethal alleles during the generation of the first 1,751 of 5,000 unique gene knockouts produced by the International Mouse Phenotyping Consortium. Stephen Murray and colleagues, including those from the International Mouse Phenotyping Consortium, report on the first phase of the project to generate and phenotypically characterize 5,000 knockout mouse lines, the first systematic efforts to characterize the phenotypes of embryonic lethal mutations. They identify 410 lethal genes during the production of the first 1,751 unique gene knockouts, and characterize these in a comprehensive phenotyping pipeline that includes high-resolution 3D imaging methods. Unexpectedly, given the defined genetic background, they find a number of phenotypes with incomplete penetrance, including some gene knockouts with subviability. The authors also show that orthologues of these mouse essential genes are enriched in genes associated with human disease and show evidence of purifying selection in the human population.

Power spectrum or magnitude images are frequently presented in magnetic resonance imaging. In such images, measurement of signal intensity at low signal levels is compounded with the noise. This report describes how to extract true intensity measurements in the presence of noise.

OBJECTIVE Glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) agonists are used to treat type 2 diabetes, and transient GLP-1 administration improved cardiac function in humans after acute myocardial infarction (MI) and percutaneous revascularization. However, the consequences of GLP-1R activation before ischemic myocardial injury remain unclear. RESEARCH DESIGN AND METHODS We assessed the pathophysiology and outcome of coronary artery occlusion in normal and diabetic mice pretreated with the GLP-1R agonist liraglutide. RESULTS Male C57BL/6 mice were treated twice daily for 7 days with liraglutide or saline followed by induction of MI. Survival was significantly higher in liraglutide-treated mice. Liraglutide reduced cardiac rupture (12 of 60 versus 46 of 60; P = 0.0001) and infarct size (21 ± 2% versus 29 ± 3%, P = 0.02) and improved cardiac output (12.4 ± 0.6 versus 9.7 ± 0.6 ml/min; P = 0.002). Liraglutide also modulated the expression and activity of cardioprotective genes in the mouse heart, including Akt, GSK3β, PPARβ-δ, Nrf-2, and HO-1. The effects of liraglutide on survival were independent of weight loss. Moreover, liraglutide conferred cardioprotection and survival advantages over metformin, despite equivalent glycemic control, in diabetic mice with experimental MI. The cardioprotective effects of liraglutide remained detectable 4 days after cessation of therapy and may be partly direct, because liraglutide increased cyclic AMP formation and reduced the extent of caspase-3 activation in cardiomyocytes in a GLP-1R–dependent manner in vitro. CONCLUSIONS These findings demonstrate that GLP-1R activation engages prosurvival pathways in the normal and diabetic mouse heart, leading to improved outcomes and enhanced survival after MI in vivo.

To support the role of DISC1 in human psychiatric disorders, we identified and analyzed two independently derived ENU-induced mutations in Exon 2 of mouse Disc1. Mice with mutation Q31L showed depressive-like behavior with deficits in the forced swim test and other measures that were reversed by the antidepressant bupropion, but not by rolipram, a phosphodiesterase-4 (PDE4) inhibitor. In contrast, L100P mutant mice exhibited schizophrenic-like behavior, with profound deficits in prepulse inhibition and latent inhibition that were reversed by antipsychotic treatment. Both mutant DISC1 proteins exhibited reduced binding to the known DISC1 binding partner PDE4B. Q31L mutants had lower PDE4B activity, consistent with their resistance to rolipram, suggesting decreased PDE4 activity as a contributory factor in depression. This study demonstrates that Disc1 missense mutations in mice give rise to phenotypes related to depression and schizophrenia, thus supporting the role of DISC1 in major mental illness.

Detailed anatomical atlases can provide considerable interpretive power in studies of both human and rodent neuroanatomy. Here we describe a three-dimensional atlas of the mouse brain, manually segmented into 62 structures, based on an average of 32 μm isotropic resolution T2-weighted, within skull images of forty 12 week old C57Bl/6J mice, scanned on a 7 T scanner. Individual scans were normalized, registered, and averaged into one volume. Structures within the cerebrum, cerebellum, and brainstem were painted on each slice of the average MR image while using simultaneous viewing of the coronal, sagittal and horizontal orientations. The final product, which will be freely available to the research community, provides the most detailed MR-based, three-dimensional neuroanatomical atlas of the whole brain yet created. The atlas is furthermore accompanied by ancillary detailed descriptions of boundaries for each structure and provides high quality neuroanatomical details pertinent to MR studies using mouse models in research.

An analytical model of restricted diffusion in bovine optic nerve is presented. The nerve tissue model is composed of two different objects: prolate ellipsoids (axons) and spheres (glial cells) surrounded by partially permeable membranes. The free diffusion coefficients of intracellular and extracellular water may differ. Analytical formulas for signal loss due to diffusion in the pulsed gradient spin echo (PGSE) experiment for this tissue model are derived. The model is fitted to experimental data for bovine optic nerve. The obtained model parameters are shown to be reasonable. The model describes all of the characteristics of the PGSE data: anisotropy, upward curvature of decay curves, and diffusion time dependence. The validity and sensitivity of the model are also discussed.

Abstract Orientational anisotropy of T 2 and T 1 relaxation times, diffusion, and magnetization transfer has been investigated for six different tissues: tendon, cartilage, kidney, muscle, white matter, and optic nerve. Relaxation anisotropy was observed for tendon and cartilage, and diffusional anisotropy was measured in kidney, muscle, white matter, and optic nerve. All other NMR measurements of these tissues showed no orientational dependence. This pattern of NMR anisotropies can be interpreted from the underlying geometrical structures of the tissues.