Neuronal intranuclear inclusion disease (NIID) is a progressive neurodegenerative disease characterized by eosinophilic hyaline intranuclear inclusions in neuronal and somatic cells. The wide range of clinical manifestations in NIID makes ante-mortem diagnosis difficult 1–8 , but skin biopsy realized its ante-mortem diagnosis 9,10 and many NIID cases have been diagnosed by skin biopsy 11,12 . Most cases of NIID are sporadic, but several familial cases are known. Using a large NIID family, we conducted linkage mapping, found a 58.1-Mb linked-region at 1p22.1-q21.3 with a maximum logarithm of odds (LOD) score of 4.21, and successfully identified a GGC repeat expansion in the 5’ portion of NOTCH2NLC in all affected members by long-read sequencing, but not in unaffected members. We further found the similar expansions in additional 8 unrelated families with NIID as well as 39 sporadic NIID patients. Repeat-primed PCR consistently detected the GGC repeat expansion in all the familial and sporadic patients diagnosed by skin biopsy, but never in unaffected family members nor 200 controls. This shows that pathogenic changes in a human-specific gene evolutionarily generated by segmental duplication indeed causes a human disease.

Abstract We determined the associations of follow-up blood pressure (BP) after stroke as a time-dependent covariate with the risk of subsequent ischemic stroke, as well as those of BP levels with the difference in the impact of long-term clopidogrel or aspirin monotherapy versus additional cilostazol medication on secondary stroke prevention. In a sub-analysis of a randomized controlled trial (CSPS.com), patients between 8 and 180 days after stroke onset were randomly assigned to receive aspirin or clopidogrel alone, or a combination of cilostazol with aspirin or clopidogrel. The percent changes, differences, and raw values of follow-up BP were examined. The primary efficacy outcome was the first recurrence of ischemic stroke. In a total of 1657 patients (69.5 ± 9.3 years, female 29.1%) with median 1.5-year follow-up, ischemic stroke recurred in 74 patients. The adjusted hazard ratio for ischemic stroke of a 10% systolic BP (SBP) increase from baseline was 1.19 (95% CI 1.03–1.36), that of a 10 mmHg SBP increase was 1.14 (1.03–1.28), and that of SBP as the raw value with the baseline SBP as a fixed (time-independent) covariate was 1.14 (1.00–1.31). Such significant associations were not observed in diastolic BP-derived variables. The estimated adjusted hazard ratio curves for the outcome showed the benefit of dual therapy over a wide SBP range between ≈120 and ≈165 mmHg uniformly. Lower long-term SBP levels after ischemic stroke were associated with a lower risk of subsequent ischemic events. The efficacy of dual antiplatelet therapy including cilostazol for secondary stroke prevention was evident over a wide SBP range.