Abstract Decisions are accompanied by a feeling of confidence, i.e., a belief about the decision being correct. Confidence accuracy is critical, notably in high-stakes situations such as medical or financial decisionmaking. Here, we investigated how incentive motivation influences confidence accuracy by combining a perceptual task with a confidence incentivization mechanism. Importantly, by varying the magnitude and valence (gains or losses) of monetary incentives, we orthogonalized their motivational and affective components. Corroborating theories of rational decision-making and motivation, our results first reveal that the motivational value of incentives improves aspects of confidence accuracy. However, in line with a value-confidence interaction hypothesis we further show that the affective value of incentives concurrently biases confidence reports, thus degrading confidence accuracy. Finally, we demonstrate that the motivational and affective effects of incentives differentially impact how confidence builds on perceptual evidence. Altogether, these findings may provide new hints about confidence miscalibration in healthy or pathological contexts.

Abstract A growing body of evidence suggests that, during decision-making, BOLD signal in the VMPFC correlates both with motivational variables – such as incentives and expected values – and metacognitive variables – such as confidence judgments, which reflect the subjective probability of being correct. At the behavioral level, we recently demonstrated that the value of monetary stakes bias confidence judgments, with gain (respectively loss) prospects increasing (respectively decreasing) confidence judgments, even for similar levels of difficulty and performance. If and how this value-confidence interaction is also reflected in VMPFC signals remains unknown. Here, we used an incentivized perceptual decision-making task that dissociates key decision-making variables, thereby allowing to test several hypotheses about the role of the VMPFC in the incentive-confidence interaction. While initial analyses seemingly indicate that VMPFC combines incentives and confidence to form an expected value signal, we falsified this conclusion with a meticulous dissection of qualitative activation patterns. Rather, our results show that strong VMPFC confidence signals observed in trials with gain prospects are disrupted in trials with no – or negative (loss) monetary prospects. Deciphering how decision variables are represented and interact at finer scales (population codes, individual neurons) seems necessary to better understand biased (meta)cognition.

We investigated whether obsessive compulsive (OC) symptoms from a population-based sample could be analyzed to detect genetic variants influencing OCD. We performed a GWAS on the obsession (rumination and impulsions) and compulsion (checking, washing, and ordering/precision) subscales of an abbreviated version of the Padua Inventory (N=8267 with genome-wide genotyping and phenotyping). The compulsion subscale showed a substantial and significant positive genetic correlation with an OCD case-control GWAS (rG=0.61, p=0.017) previously published by the Psychiatric Genomics Consortium (PGC-OCD). The obsession subscale and the total Padua score showed no significant genetic correlations (rG=-0.02 and rG=0.42, respectively). A meta-analysis of the compulsive symptoms GWAS with the PGC-OCD revealed no genome-wide significant SNPs (combined N=17992, indicating that the power is still low for individual SNP effects). A gene-based association analysis, however, yielded two novel genes (WDR7 and ADCK1). The top 250 genes in the gene-based test also showed significant increase in enrichment for psychiatric and brain-expressed genes. S-Predixcan testing showed that for genes expressed in hippocampus, amygdala, and caudate nucleus significance increased in the meta-analysis with compulsive symptoms compared to the original PGC-OCD GWAS. Thus, inclusion of dimensional symptom data in genome-wide association on clinical case-control GWAS of OCD may be useful to find genes for OCD if the data are based on quantitative indices of compulsive behavior. SNP-level power increases were limited, but aggregate, gene-level analyses showed increased enrichment for brain-expressed genes related to psychiatric disorders, and increased association with gene-expression in brain tissues with known emotional, reward processing, memory, and fear-formation functions.

Obsessive-compulsive disorder (OCD) is characterized by obsessive thinking, compulsive behavior, and anxiety, and is often accompanied by cognitive deficits. The neuropathology of OCD involves dysregulation of cortical-striatal circuits. Similar to OCD patients, SAPAP3 knockout mice 3 (SAPAP3-/-) exhibit compulsive behavior (grooming), anxiety, and dysregulated cortical-striatal function. However, it is unknown whether SAPAP3-/- display cognitive deficits and how these different behavioral traits relate to one another. SAPAP3-/- and wild-type littermates (WT) were trained in a Pavlovian conditioning task pairing the delivery of visual cues with that of sucrose solution. After mice learned to discriminate between a reward-predicting conditioned stimulus (CS+) and a non-reward stimulus (CS-), contingencies were reversed (CS+ became CS- and vice versa). Additionally, we assessed grooming, anxiety, and general activity. SAPAP3-/- acquired Pavlovian approach behavior similarly to WT, albeit less vigorously and with a different strategy. However, unlike WT, SAPAP3-/- were unable to adapt their behavior after contingency reversal, exemplified by a lack of re-establishing CS+ approach behavior (sign tracking). Surprisingly, such behavioral inflexibility, decreased vigor, compulsive grooming, and anxiety were unrelated. This study demonstrates that SAPAP3-/- are capable of Pavlovian learning, but lack flexibility to adapt associated conditioned approach behavior. Thus, SAPAP3-/- do not only display compulsive-like behavior and anxiety, but also cognitive deficits, confirming and extending the validity of SAPAP3-/- as a suitable model for OCD. The observation that compulsive-like behavior, anxiety, and behavioral inflexibility were unrelated suggests a non-causal relationship between these traits and may be of clinical relevance for OCD patients.

ABSTRACT Deep-brain stimulation (DBS) is an effective treatment for patients suffering from otherwise therapy-resistant psychiatric disorders, including obsessive-compulsive disorder. Modulation of cortico-striatal circuits has been suggested as a mechanism of action. To gain mechanistic insight, we monitored neuronal activity in cortico-striatal regions in a mouse model for compulsive behavior, while systematically varying clinically-relevant parameters of internal-capsule DBS. DBS showed dose-dependent effects on both brain and behavior: An increasing, yet balanced, number of excited and inhibited neurons was recruited, scattered throughout cortico-striatal regions, while compulsive grooming decreased. Such neuronal recruitment did not alter basic brain function such as resting-state activity, and only occurred in awake animals, indicating a dependency on network activity. In addition to these widespread effects, we observed specific involvement of the medial orbitofrontal cortex in therapeutic outcomes, which was corroborated by optogenetic stimulation. Together, our findings provide mechanistic insight into how DBS exerts its therapeutic effects on compulsive behaviors.

The classical cognitive-behavioral theory of obsessive-compulsive disorder (OCD) holds that compulsions are performed to reduce distress that is evoked by obsessions, whereas a recent neuroscience-inspired theory suggests that compulsivity results from a disbalance between goal-directed and habit-related neural networks. To bridge these theories, we investigated whether the balance between goal-directed and habit networks in patients with OCD was affected in the late aftermath of stress. Twenty-three OCD patients and twenty-three healthy controls participated in a controlled stress induction paradigm using the socially evaluated cold-pressor test in a crossover design. Stress responses were evaluated through cortisol levels, blood pressure, and anxiety ratings. Functional connectivity of the caudate nucleus and posterior putamen was assessed using seed region analysis of resting-state functional magnetic resonance imaging data, which are hubs of the goal-directed and habit network, respectively. Stress induction increased blood pressure and psychological stress measures across groups and resulted in blunted cortisol responses in patients. Furthermore, patients showed a blunted reduction in connectivity between the caudate nucleus and precuneus in the aftermath of stress, which was positively correlated with compulsivity but not obsession severity. The posterior putamen showed no significant group differences in stress-induced connectivity. These results suggest that compulsivity in OCD in the aftermath of stress is associated with altered connectivity between the goal-directed and default mode networks.

Objective: Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), autism spectrum disorder (ASD), and obsessive-compulsive disorder (OCD) are common neurodevelopmental disorders that frequently co-occur. We aimed to directly compare all three disorders. The ENIGMA consortium is ideally positioned to investigate structural brain alterations across these disorders. Methods: Structural T1-weighted whole-brain MRI of controls (n=5,827) and patients with ADHD (n=2,271), ASD (n=1,777), and OCD (n=2,323) from 151 cohorts worldwide were analyzed using standardized processing protocols. We examined subcortical volume, cortical thickness and surface area differences within a mega-analytical framework, pooling measures extracted from each cohort. Analyses were performed separately for children, adolescents, and adults using linear mixed-effects models adjusting for age, sex and site (and ICV for subcortical and surface area measures). Results: We found no shared alterations among all three disorders, while shared alterations between any two disorders did not survive multiple comparisons correction. Children with ADHD compared to those with OCD had smaller hippocampal volumes, possibly influenced by IQ. Children and adolescents with ADHD also had smaller ICV than controls and those with OCD or ASD. Adults with ASD showed thicker frontal cortices compared to adult controls and other clinical groups. No OCD-specific alterations across different age-groups and surface area alterations among all disorders in childhood and adulthood were observed. Conclusion: Our findings suggest robust but subtle alterations across different age-groups among ADHD, ASD, and OCD. ADHD-specific ICV and hippocampal alterations in children and adolescents, and ASD-specific cortical thickness alterations in the frontal cortex in adults support previous work emphasizing neurodevelopmental alterations in these disorders.

Abstract Compulsivity is a common phenotype amongst various psychiatric disorders, such as obsessive-compulsive disorder (OCD) and gambling disorder (GD). Deficiencies in metacognition, such as the inability to properly estimate ones’ own performance via well-calibrated confidence judgments could contribute to pathological decision-making in these psychiatric disorders. Earlier research has indeed suggested that OCD and GD patients reside at opposite ends of the confidence spectrum, with OCD patients exhibiting underconfidence, and GD patients exhibiting overconfidence. Recently, several studies established that motivational states (e.g. monetary incentives) influence metacognition, with gain (respectively loss) prospects increasing (respectively decreasing) confidence judgments. Here, we reasoned that the OCD and GD symptomatology might correspond to an exacerbation of this interaction between metacognition and motivational states. We hypothesized GD’s overconfidence to be exaggerated during gain prospects, while OCD’s underconfidence to be worsened in loss context, which we expected to see represented in ventromedial prefrontal cortex (VMPFC) blood-oxygen-level-dependent (BOLD) activity. We tested those hypotheses in a task-based functional magnetic resonance imaging (fMRI) design. Our initial analyses showed increased confidence levels for GD versus OCD patients, that could partly be explained by sex and IQ. Although our primary analyses did not support the hypothesized interaction between incentives and groups, exploratory analyses did show increased confidence in GD patients specifically in gain context. fMRI analyses confirmed a central role for VMPFC in the processing of confidence and incentives, but with no differences between the clinical samples. The trial is registered in the Dutch Trial Register (Trial NL6171, registration number: NTR6318) ( https://www.trialregister.nl/trial/6171 ).

Oscillatory activity is crucial for information processing in the brain, and has a long history as a biomarker for psychopathology. Variation in oscillatory activity is highly heritable, but the involvement of specific genetic variants, genes, and brain expression pathways remains elusive. Here, we present a genome-wide association study (GWAS) for the power of oscillations at standard frequencies (~2 Hz delta, ~6 Hz theta, ~10 Hz alpha, and ~20 Hz beta) of the electroencephalogram (EEG), followed up with gene-based and brain-expression analyses based on the extraction of RNA expression quantitative trait loci (eQTL) and imputation of gene expression in brain tissues by machine learning (Metaxcan). Five cohorts with eyes-closed resting EEG and genome-wide single nucleotide polymorphism (SNP) were included with data for 8425 participants. GWAS revealed a significant SNP for alpha oscillation power intronic to protein-coding gene PRKG2. PRKG2 is amongst the genes deleted in the 4q21 microdeletion syndrome which results in speech and mental retardation. GABRA2 -- a known genetic marker for alcohol use disorder and epilepsy -- significantly affected beta power, consistent with the relation between GABAA interneuron activity and beta oscillations, and between beta oscillations and alcohol use disorders. Twenty-four genes in region 3p21.1 -- previously linked to schizophrenia -- reached significance for alpha power, which fits well with observed aberrant oscillatory activity in schizophrenia. SNPs in this region were eQTLs for GLYCTK in hippocampal tissue, and eQTLs for GNL3 and ITIH4 in the frontal cortex. SNP-based imputation of hippocampal GABRA2 expression was significantly associated with beta oscillations and indicated associations of immune genes IL18R1 and IL1RL1 in the Hippocampus and Putamen with alpha oscillation strength. In conclusion, we successfully associated genes and genetic variants with oscillatory brain activity, some of which were previously associated with psychopathology. The results show how psychopathological liability genes affect brain functioning via cortical and subcortical brain expression.