Inflammation is a complex physiological process triggered in response to harmful stimuli1. It involves cells of the immune system capable of clearing sources of injury and damaged tissues. Excessive inflammation can occur as a result of infection and is a hallmark of several diseases2-4. The molecular bases underlying inflammatory responses are not fully understood. Here we show that the cell surface glycoprotein CD44, which marks the acquisition of distinct cell phenotypes in the context of development, immunity and cancer progression, mediates the uptake of metals including copper. We identify a pool of chemically reactive copper(II) in mitochondria of inflammatory macrophages that catalyses NAD(H) redox cycling by activating hydrogen peroxide. Maintenance of NAD+ enables metabolic and epigenetic programming towards the inflammatory state. Targeting mitochondrial copper(II) with supformin (LCC-12), a rationally designed dimer of metformin, induces a reduction of the NAD(H) pool, leading to metabolic and epigenetic states that oppose macrophage activation. LCC-12 interferes with cell plasticity in other settings and reduces inflammation in mouse models of bacterial and viral infections. Our work highlights the central role of copper as a regulator of cell plasticity and unveils a therapeutic strategy based on metabolic reprogramming and the control of epigenetic cell states.

CD44 is a transmembrane glycoprotein that is linked to various biological processes reliant on the epigenetic plasticity of cells, including development, inflammation, immune responses, wound healing and cancer progression. While thoroughly studied, functional regulatory roles of this so-called - cell surface marker - remain elusive. Here, we report the discovery that CD44 mediates endocytosis of iron interacting with hyaluronates in tumorigenic cell lines and primary cancer cells. We found that this glycan-mediated iron endocytosis mechanism is enhanced during epithelial-mesenchymal transition, unlike the canonical transferrin-dependent pathway. This transition is further characterized by molecular changes required for iron-catalyzed oxidative demethylation of the repressive histone mark H3K9me2 that governs the expression of mesenchymal genes. CD44 itself is transcriptionally regulated by nuclear iron, demonstrating a positive feedback loop, which is in contrast to the negative regulation of transferrin receptor by excess iron. Finally, we show that epigenetic plasticity can be altered by interfering with iron homeostasis using small molecules. This comprehensive study reveals an alternative iron uptake mechanism that prevails in the mesenchymal state of mammalian cells, illuminating a central role of iron as a rate-limiting regulator of epigenetic plasticity.