Little is known about the genetic changes that distinguish domestic cat populations from their wild progenitors. Here we describe a high-quality domestic cat reference genome assembly and comparative inferences made with other cat breeds, wildcats, and other mammals. Based upon these comparisons, we identified positively selected genes enriched for genes involved in lipid metabolism that underpin adaptations to a hypercarnivorous diet. We also found positive selection signals within genes underlying sensory processes, especially those affecting vision and hearing in the carnivore lineage. We observed an evolutionary tradeoff between functional olfactory and vomeronasal receptor gene repertoires in the cat and dog genomes, with an expansion of the feline chemosensory system for detecting pheromones at the expense of odorant detection. Genomic regions harboring signatures of natural selection that distinguish domestic cats from their wild congeners are enriched in neural crest-related genes associated with behavior and reward in mouse models, as predicted by the domestication syndrome hypothesis. Our description of a previously unidentified allele for the gloving pigmentation pattern found in the Birman breed supports the hypothesis that cat breeds experienced strong selection on specific mutations drawn from random bred populations. Collectively, these findings provide insight into how the process of domestication altered the ancestral wildcat genome and build a resource for future disease mapping and phylogenomic studies across all members of the Felidae.

Abstract A variety of cat breeds have been developed via novelty selection on aesthetic, dermatological traits, such as coat colors and fur types. A recently developed breed, the lykoi, was bred from cats with a sparse hair coat with roaning, implying full color and all white hairs. The lykoi phenotype is a form of hypotrichia, presenting as significant reduction in the average numbers of follicles per hair follicle group as compared to domestic shorthair cats, a mild to severe perifollicular to mural lymphocytic infiltration in 77% of observed hair follicle groups, and the follicles are often miniaturized, dilated, and dysplastic. Whole genome sequencing was conducted on a single lykoi cat that was a cross between two independently ascertained lineages. Comparison to the 99 Lives dataset of 194 non-lykoi cats suggested two variants in the cat homolog for Hairless ( HR : lysine demethylase and nuclear receptor corepressor ) as candidate causal variants. The lykoi cat was a compound heterozygote for two loss of function variants in HR , an exon 3 c.1255_1256dupGT (chrB1:36040783), which should produce a stop codon at amino acid 420 (p.Gln420Serfs*100) and, an exon 18 c.3389insGACA (chrB1:36051555), which should produce a stop codon at amino acid position 1130 (p.Ser1130Argfs*29). Ascertainment of 14 additional cats from founder lineages from Canada, France and different areas of the USA identified four additional loss of function HR variants likely causing the highly similar phenotypic hair coat across the diverse cats. The novel variants in HR for cat hypotrichia can now be established between minor differences in the phenotypic presentations.

Despite the contribution of a few major genes for disproportionate dwarfism in humans, many dwarf patients are yet genetically undiagnosed. In domestic cats, disproportionate dwarfism has led to the development of a defined breed, the Munchkin or Minuet. This study examined the genetic aspects of feline dwarfism to consider cats as a new biomedical model. DNA from dwarf cats was genetically analyzed using parentage, linkage, and genome-wide association studies as well as whole genome sequencing. Each genetic approach localized the dwarfism phenotype to a region on cat chromosome B1. No coding variants suspected as causal for the feline dwarfism were identified but a critical region of ~5.7 Mb from B1:170,278,183-175,975,857 was defined, which implicates a novel gene controlling disproportionate dwarfism. A yet unidentified but novel gene variant, likely structural or regulatory, produces disproportionate dwarfism in cats, which may define undiagnosed human patients.