Encephalitis is a severe inflammatory disorder of the brain with many possible causes and a complex differential diagnosis. Advances in autoimmune encephalitis research in the past 10 years have led to the identification of new syndromes and biomarkers that have transformed the diagnostic approach to these disorders. However, existing criteria for autoimmune encephalitis are too reliant on antibody testing and response to immunotherapy, which might delay the diagnosis. We reviewed the literature and gathered the experience of a team of experts with the aims of developing a practical, syndrome-based diagnostic approach to autoimmune encephalitis and providing guidelines to navigate through the differential diagnosis. Because autoantibody test results and response to therapy are not available at disease onset, we based the initial diagnostic approach on neurological assessment and conventional tests that are accessible to most clinicians. Through logical differential diagnosis, levels of evidence for autoimmune encephalitis (possible, probable, or definite) are achieved, which can lead to prompt immunotherapy.

Background. Encephalitis continues to result in substantial morbidity and mortality worldwide. Advances in diagnosis and management have been limited, in part, by a lack of consensus on case definitions, standardized diagnostic approaches, and priorities for research.

Objectives Differences in gut bacteria have been described in several autoimmune disorders. In this exploratory pilot study, we compared gut bacteria in patients with multiple sclerosis and healthy controls and evaluated the influence of glatiramer acetate and vitamin D treatment on the microbiota. Methods Subjects were otherwise healthy white women with or without relapsing-remitting multiple sclerosis who were vitamin D insufficient. Patients with multiple sclerosis were untreated or were receiving glatiramer acetate. Subjects collected stool at baseline and after 90 days of vitamin D 3 (5000 IU/d) supplementation. The abundance of operational taxonomic units was evaluated by hybridization of 16S rRNA to a DNA microarray. Results While there was overlap of gut bacterial communities, the abundance of some operational taxonomic units, including Faecalibacterium, was lower in patients with multiple sclerosis. Glatiramer acetate–treated patients with multiple sclerosis showed differences in community composition compared with untreated subjects, including Bacteroidaceae, Faecalibacterium, Ruminococcus, Lactobacillaceae, Clostridium, and other Clostridiales. Compared with the other groups, untreated patients with multiple sclerosis had an increase in the Akkermansia, Faecalibacterium, and Coprococcus genera after vitamin D supplementation. Conclusions While overall bacterial communities were similar, specific operational taxonomic units differed between healthy controls and patients with multiple sclerosis. Glatiramer acetate and vitamin D supplementation were associated with differences or changes in the microbiota. This study was exploratory, and larger studies are needed to confirm these preliminary results.

Background Encephalitis rates by etiology and acute-phase outcomes for encephalitis in the 21st century are largely unknown. We sought to evaluate cause-specific rates of encephalitis hospitalizations and predictors of inpatient mortality in the United States. Methods Using the Nationwide Inpatient Sample (NIS) from 2000 to 2010, a retrospective observational study of 238,567 patients (mean [SD] age, 44.8 [24.0] years) hospitalized within non-federal, acute care hospitals in the U.S. with a diagnosis of encephalitis was conducted. Hospitalization rates were calculated using population-level estimates of disease from the NIS and population estimates from the United States Census Bureau. Adjusted odds of mortality were calculated for patients included in the study. Results In the U.S. from 2000–2010, there were 7.3±0.2 encephalitis hospitalizations per 100,000 population (95% CI: 7.1–7.6). Encephalitis hospitalization rates were highest among females (7.6±0.2 per 100,000) and those <1 year and >65 years of age with rates of 13.5±0.9 and 14.1±0.4 per 100,000, respectively. Etiology was unknown for approximately 50% of cases. Among patients with identified etiology, viral causes were most common (48.2%), followed by Other Specified causes (32.5%), which included predominantly autoimmune conditions. The most common infectious agents were herpes simplex virus, toxoplasma, and West Nile virus. Comorbid HIV infection was present in 7.7% of hospitalizations. Average length of stay was 11.2 days with mortality of 5.6%. In regression analysis, patients with comorbid HIV/AIDS or cancer had increased odds of mortality (odds ratio [OR] = 1.70; 95% CI: 1.30–2.22 and OR = 2.26; 95% CI: 1.88–2.71, respectively). Enteroviral, postinfectious, toxic, and Other Specified causes were associated with lower odds vs. herpes simplex encephalitis. Conclusions While encephalitis and encephalitis-related mortality impose a considerable burden in the U.S. in the 21st Century, the reported demographics of hospitalized encephalitis patients may be changing.

ABSTRACT The neuropathogenesis of varicella-zoster virus (VZV) has been challenging to study due to the strict human tropism of the virus and the resultant difficulties in establishing tractable experimental models. In vivo , sensory neurons of the dorsal root ganglia and trigeminal ganglia serve as cellular niches that support viral latency, and VZV can subsequently reactivate from these cells to cause disease. Whether sensory neurons possess intrinsic properties that position them to serve as a reservoir of viral latency remains unknown. Here, we utilize a robust human sensory neuron system to investigate lytic infection and viral latency. We find that sensory neurons exhibit resistance to lytic infection by VZV. On the other hand, latent infection in sensory neurons is associated with an episomal-like configuration of viral DNA and expression of the VZV latency-associated transcript (VLT), thus closely mirroring the in vivo state. Moreover, despite the relative restriction in lytic infection, we demonstrate that viral reactivation is possible from latently infected sensory neurons. Taken together, our data suggest that human sensory neurons possess intrinsic properties that serve to facilitate their role as a latent reservoir of VZV. IMPORTANCE Varicella-zoster virus (VZV) has infected over 90% of people worldwide. Following primary infection, the virus can remain dormant in the nervous system and may reactivate later in life, with potentially severe consequences. Here, we develop a model of VZV infection in human sensory neurons in order to determine whether these cells are intrinsically positioned to support latency and reactivation. We find that human sensory neurons are relatively resistant to lytic infection, but can support latency and reactivation. Moreover, during in vitro latency human sensory neurons, but not other neurons, express the newly discovered VZV latency-associated transcript (VLT), thus closely mirroring the in vivo latent state. Taken together, these data indicate that human sensory neurons are uniquely positioned to support latency. We anticipate that this human sensory neuron model will serve to facilitate further understanding of the mechanisms of VZV latency and reactivation.

Summary Varicella-zoster virus (VZV) establishes lifelong neuronal latency in most humans world-wide, reactivating in one-third to cause herpes zoster and occasionally chronic pain. How VZV establishes, maintains and reactivates from latency is largely unknown. Latent VZV gene expression is restricted to VZV latency-associated transcript (VLT) and open reading frame 63 (ORF63) in naturally VZV-infected human trigeminal ganglia (TG). Notably, these transcript levels positively correlated suggesting co-regulated transcription during latency. Here, we used direct RNA-sequencing to identify fusion transcripts that combine VLT and ORF63 loci (VLT-ORF63) and are expressed during both lytic and latent VZV infections. Furthermore, real-time PCR, RNA in situ hybridization and 5’ rapid amplification of cDNA ends (RACE) all confirmed VLT-ORF63, but not canonical ORF63, expression in human TG. During lytic infection, one of the two major VLT-ORF63 isoforms encodes a novel fusion protein combining VLT and ORF63 proteins (pVLT-ORF63). In vitro , VLT is transcribed in latently VZV-infected human sensory neurons, whereas VLT-ORF63 expression is induced by reactivation stimuli. Moreover, the pVLT-ORF63-encoding VLT-ORF63 isoform induced transcription of lytic VZV genes. Collectively, our findings show that VZV expresses a unique set of VLT-ORF63 transcripts, potentially involved in the transition from latency to lytic VZV infection.

A 63-year-old man, with a history of melanoma and basal cell carcinoma, presented with progressive right-sided facial numbness, vertical diplopia, and headache. Brain MRI revealed leptomeningeal enhancement of multiple cranial nerves and an enhancing mass-like lesion along the anterolateral surface of the pons and midbrain. Subsequent brain biopsy demonstrated the final diagnosis. This case highlights the broad differential diagnosis of leptomeningeal disease, emphasizing the role of specific clinical, laboratory, and imaging cues in guiding clinical reasoning.

Abstract Objective Encephalitis is a serious and potentially life‐threatening condition of infectious or autoimmune cause. We aim to characterize the frequency and clinical spectrum of presenting psychiatric symptoms in encephalitis in order to inform earlier recognition and initiation of treatment. Methods This was a retrospective study of adult patients who met the 2013 International Encephalitis Consortium (IEC) and/or 2016 Graus criteria between February 2005 and February 2023. The study included two hospital systems in Houston, Texas, and Baltimore, Maryland and included a total of 642 patients. Psychiatric manifestations were grouped into five high‐level categories: behavior, psychosis, mood, sleep disturbances, and catatonia. Results In our cohort of 642 patients, 318 (49.6%) had psychiatric symptoms at the time of initial presentation, including 78.2% with autoimmune etiologies and 35.2% with viral etiologies ( P < 0.001). Those with psychiatric symptoms were younger (median age 47.5 vs. 51.5; P < 0.001), and more likely to have a history of documented psychiatric disorders, as well as longer lengths of hospital stay, and poorer discharge outcomes. Of patients initially admitted to a psychiatric service ( n = 28), most had autoimmune causes, although 3 out of 28 (10.7%) had herpes viral infections; admission to a psychiatric service was associated with substantially longer interval to initiation of antivirals and immunotherapy. Autoimmune and infectious etiologies differed in the spectrum and frequency of psychiatric manifestations. Interpretation Psychiatric symptoms are common across etiologies of encephalitis and are associated with longer lengths of hospital stay and worse clinical outcomes. Specific patterns and dimensionality of psychiatric symptoms distinguish autoimmune from infectious causes.

Children with tuberculous meningitis (TBM) present with diagnostic challenges as they often have atypical clinical features.