MM
Mahir Mohiuddin
Author with expertise in Molecular Mechanisms of Muscle Regeneration and Atrophy
Achievements
Open Access Advocate
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
8
(50% Open Access)
Cited by:
15
h-index:
9
/
i10-index:
8
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
1

Transplantation of Muscle Stem Cell Mitochondria Rejuvenates the Bioenergetic Function of Dystrophic Muscle

Mahir Mohiuddin et al.Apr 18, 2020
Summary Mitochondrial dysfunction has been implicated in various pathologies, including muscular dystrophies. During muscle regeneration, resident stem cells, also known as muscle satellite cells (MuSCs), undergo myogenic differentiation to form de novo myofibers or fuse to existing syncytia. Leveraging this cell-cell fusion process, we postulated that mitochondria stemming from MuSCs could be transferred to myofibers during muscle regeneration to remodel the mitochondrial network and restore bioenergetic function. Here, we report that dystrophic MuSCs manifest significant mitochondrial dysfunction and fuse with existing dystrophic myofibers to propagate mitochondrial dysfunction during muscle repair. We demonstrate that by transplanting healthy donor MuSCs into dystrophic host muscle, the mitochondrial network (reticulum) and bioenergetic function can be rejuvenated. Conversely, when bioenergetically-compromised donor MuSCs are transplanted, improvements in mitochondrial organization and bioenergetic function were ablated in the dystrophic recipient. Overall, these data reveal a unique role of muscle stem cells as an essential regulator of myofiber mitochondrial homeostasis and a potential therapeutic target against mitochondrial myopathies.
1
Citation7
0
Save
0

Single Cell Deconstruction of Muscle Stem Cell Heterogeneity During Aging Reveals Sensitivity to the Neuromuscular Junction

Peter Ulintz et al.May 29, 2020
Abstract During aging and neuromuscular diseases, there is a progressive loss of skeletal muscle volume and function in that impacts mobility and quality of life. Muscle loss is often associated with denervation and a loss of resident muscle stem cells (satellite cells or MuSCs), but the relationship between MuSCs and neural control has not been established. Herein, using a combination of single-cell transcriptomic analysis, high-resolution immunofluorescence imaging and transgenic young and aged mice as well as from mice with neuromuscular degeneration (Sod1 -/- ), a compensatory neuro-responsive function for a subset of MuSCs was identified. Genetic rescue of motor neurons in Sod1 -/- mice reduced this subset of MuSCs and restored integrity of the neuromuscular junction (NMJ) in a manner akin to young muscle. Administration of severe neuromuscular trauma induced young MuSCs to specifically engraft in a position proximal to the NMJ but in aging, this behavior was abolished. Contrasting the expression programs of young and aged MuSCs after muscle injury at the single cell level, we observed distinctive gene expression programs between responses to neuro-muscular degeneration and muscle trauma. Collectively, these data reveal MuSCs sense synaptic perturbations during aging and neuro-muscular deterioration, and can exert support for the NMJ, particularly in young muscle. Highlights Transcriptional landscapes of single satellite cells from different ages before and after injury as well as neurodegenerative models before and after nervous rescue A population of satellite cells reside in close proximity to neuromuscular synapse, which are lost with age Denervation promotes satellite cell engraftment into post-synaptic regions of young as opposed to aged muscle
0
Citation5
0
Save
0

Regenerating motor neurons prime muscle stem cells for myogenesis by enhancing protein synthesis and mitochondrial bioenergetics

Jeongmoon Choi et al.May 26, 2020
SUMMARY Throughout life, skeletal muscle, the arbiter of voluntary movements, is maintained by a population of skeletal muscle-dedicated stem cells, called muscle satellite cells (MuSCs). Similar to other adult stem cells, the function of MuSCs is tightly coordinated by the cellular and acellular components of their microenvironment, or the niche. While the processes that control the coupling of neurotransmission and muscle contraction have been well characterized, little is known on the reciprocal crosstalk between neural cells and MuSCs within the muscle microenvironment. Here, we report that mild peripheral nerve injury enhances MuSC myogenic function and muscle regeneration by synergistically augmenting MuSC mitochondrial bioenergetics and upregulating anabolic protein synthesis pathways. We also demonstrate that chronic disruption or degeneration of neuromuscular synapses, such as in muscular dystrophy and biological aging, abolishes MuSC and motor neuron interactions, causing significant deficits in muscle regeneration following injury. These results underscore the importance of neuromuscular junction and neural network as an essential niche of MuSCs. Determining the significance of MuSC-nerve interactions and their functional outcomes, as well as the possibility of modulating these connections, have important implications for our understanding of neuromuscular disease pathology and development of therapeutic interventions. Highlights Mild peripheral nerve injury increases muscle stem cell bioavailability of healthy muscle. Nerve perturbation stimulates myogenesis by enhancing protein synthesis and mitochondrial metabolism in young, healthy muscle. Synergistic crosstalk within neuromuscular niche boosts muscle regeneration in young, healthy muscle. Positive influences from the neural network on muscle stem cells are abolished in pathological denervation manifested in dystrophic and aging muscle.
0
Citation3
0
Save
0

Wnt7a-releasing synthetic hydrogel enhances local skeletal muscle regeneration and muscle stem cell engraftment

Woojin Han et al.Mar 6, 2019
Skeletal muscle possesses efficient ability to regenerate upon minor injuries, but its capacity to regenerate is severely compromised with traumatic injuries and muscle-associated diseases. Recent evidence suggests that skeletal muscle regeneration can be accelerated by transplantation of muscle satellite cells (MuSCs) or treatment with pro-myogenic factors, such as Wingless-type MMTV Integrated 7a (Wnt7a) protein. Although direct intramuscular injection is the simplest method to deliver MuSCs and Wnt7a for regenerative therapy, direct injection is not viable in many clinical cases where the structural integrity is severely compromised. To address this challenge, we engineered a synthetic poly(ethylene glycol) (PEG)-based hydrogel to facilitate the co-delivery of pro-myogenic factors, such as Wnt7a, and MuSCs to skeletal muscles affected by severe trauma or muscular dystrophies. Wnt7a release rate can be controlled by modulating the polymer density of the hydrogel, and this release rate can be further accelerated through the proteolytic degradation of the hydrogel. Treating cryo-injured tibialis anterior (TA) muscles with Wnt7a-loaded hydrogels resulted in an accelerated regenerative response, measured by increased muscle fiber cross-sectional area, bulk TA mass, and number of Pax7+ MuSCs at the injury site, compared to the TA muscles treated with Wnt7a-free hydrogels. Co-delivery of Wnt7a and primary MuSCs using the synthetic hydrogel to the cryo-injured TA muscles significantly increased cellular migration during the engraftment process. This work provides a synthetic biomaterial platform for advancing treatment strategies of skeletal muscle trauma and diseases, specifically in conditions where direct intramuscular injection may be challenging.
0

Engineered Heterochronic Parabiosis in 3D Microphysiological System for Identification of Muscle Rejuvenating Factors

Yunki Lee et al.Mar 11, 2020
Exposure of aged mice to a young systemic milieu revealed remarkable rejuvenation effects on aged tissues, including skeletal muscle. Although some candidate factors have been identified, the exact identity and the underlying mechanisms of putative rejuvenating factors remain elusive, mainly due to the complexity of in vivo parabiosis. Here, we present an in vitro muscle parabiosis system that integrates young- and old-muscle stem cell vascular niche on a three-dimensional microfluidic platform designed to recapitulate key features of native muscle stem cell microenvironment. This innovative system enables mechanistic studies of cellular dynamics and molecular interactions within the muscle stem cell niche, especially in response to conditional extrinsic stimuli of local and systemic factors. We demonstrate that vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling from endothelial cells and myotubes synergistically contribute to the rejuvenation of the aged muscle stem cell function. Moreover, with the adjustable on-chip system, we can mimic both blood transfusion and parabiosis and detect the time-varying effects of anti-geronic and pro-geronic factors in a single organ or multi-organ systems. Our unique approach presents a complementary in vitro model to supplement in vivo parabiosis for identifying potential anti-geronic factors responsible for revitalizing aging organs.
1

Comparison of neuromuscular junction dynamics following ischemic and aged skeletal muscle

Berna Aliya et al.Nov 23, 2021
Abstract Both aging and neuromuscular diseases lead to significant changes in the morphology and functionality of the neuromuscular synapse. Skeletal muscles display a remarkable regenerative capacity, however, are still susceptible to diseases of aging and peripheral nerve perturbations. In this study, we assessed how neuromuscular synapses differ in aged and injured skeletal muscle using an improved neuromuscular junction (NMJ) staining and imaging method. We found that both aged and ischemic skeletal muscle display Wallerian degeneration of the presynaptic motor axons and fragmentation of postsynaptic acetylcholine receptors (AChRs). Quantifiable measurements of various metrics of the NMJs provide a more concrete idea of the dynamics that are occurring in the muscle microenvironment. We questioned whether neuronal degradation precedes myofiber atrophy or vice versa. Previously, it was shown that a cellular crosstalk exists among the motor neurons, myofibers, vasculature, and mitochondria within the muscle microdomain. It is apparent that lack of blood flow to motor neurons in ischemic skeletal muscle disrupts the structure of NMJs, however it is unclear if the aging condition experiences similar dynamics. We demonstrated that both aged and ischemic skeletal muscle demonstrate similar patterns of degeneration, characterized by a smaller percentage overlap of presynaptic and postsynaptic sides, greater fragmentation of AChRs, and a smaller area of AChR clusters. Together, these results reveal high resolution, precise parallels between the aged and ischemic NMJs. Impact Statement The goal of this study was to assess changes in presynaptic motor neurons and postsynaptic acetylcholine receptors following an ischemic injury model and compare this with an aging model. This was accomplished by characterizing key components of NMJ morphology, including overlap and size of the receptors. There is currently limited research investigating the cellular communication between skeletal muscle fibers and motor neurons. Additionally, there is limited work comparing neuromuscular remodeling in aged and young models. With the substantial prevalence of neuromuscular disorders, especially in the aging population, it is essential to understand nerve-muscle interactions in order to promote increased mobility and improved quality of life in both injury and aging models.
0

Muscle Stem Cell Niche Dysregulation in Volumetric Muscle Loss Injury

Shannon Anderson et al.Jun 13, 2018
Skeletal muscle has a remarkable regenerative capacity; however, after volumetric muscle loss (VML) due to traumatic injury or surgery this regenerative response is significantly diminished, causing chronic functional deficits. The critical defect size at which the muscle will not functionally recover has not yet been established and subsequently, the relative contribution of crucial muscle components, including muscle stem cells and the muscle stem cell niche, are unknown. In this study, we created VML injuries of 2, 3, or 4 mm diameter, full-thickness defects in the mouse quadriceps. The 2, 3, and 4 mm injuries resulted in a defect of 5, 15, or 30% of the quadriceps mass, respectively. At 14 and 28 days after injury, histological analyses revealed injury size-dependent differences in myofiber morphology and fibrosis; the number of small myofibers increased with increasing injury size. The results showed that the 3 mm injury was at a threshold point, as myofibers were unable to bridge the defect, there was persistent fibrosis and inflammation, and significantly increased number of myofibers with centrally located nuclei. We then further investigated the 3 mm VML for nerve and vascular regeneration. These injured muscles were accompanied by a drastic increase in denervated neuromuscular junctions (NMJ), while assessment of angiogenesis via micro-CT analysis revealed a significant increase in vascular volume primarily from small diameter vessels after VML injury. Collectively, these data indicate that the spatial and temporal control of the fibrotic and neuromotor response are critical to regeneration and could be potential therapeutic targets, as they are the most dysregulated components of the muscle stem cell niche after VML.
0

Critical Limb Ischemia Induces Remodeling of Skeletal Muscle Motor Unit and Myonuclear- and Mitochondrial-Domains

Mahir Mohiuddin et al.Sep 25, 2018
Critical limb ischemia, the most severe form of peripheral artery disease, leads to extensive damage and alterations in skeletal muscle homeostasis. Although recent developments towards revascularization therapies have been introduced, there has been limited research into treatments for ischemic myopathy. To elucidate the regenerative mechanism of the muscle stem cell and its niche components in response to ischemic insults, we explored interactions between the vasculature, motor neuron, muscle fiber, and the muscle stem cell. We first investigated changes in the neuromuscular junction and motor neuron innervation following a surgical hindlimb ischemia model of critical limb ischemia in mice. Along with previous findings that support remodeling of the neuromuscular junction, we report that ischemic injury also causes significant alterations to the myofiber through a muscle stem cell-mediated increase of myonuclei number per fiber, a concomitant decrease in myonuclear domain size, and an increase in relative mitochondrial content per myonucleus. These results indicate that as a regenerative response to critical limb ischemia, myofibers exhibit myonuclear expansion to allow enhanced transcriptional support and an increase in mitochondrial content for bioenergetic need of the energy-demanding tissue regeneration.