Abstract Heterozygous mutation of chromodomain helicase DNA binding protein 8 ( CHD8 ) is strongly associated with autism spectrum disorder (ASD) and results in dysregulated expression of neurodevelopmental and synaptic genes during brain development. To reveal how these changes affect ASD-associated cortical circuits, we studied synaptic transmission in the prefrontal cortex of a haploinsufficient Chd8 mouse model. We report profound alterations to both excitatory and inhibitory synaptic transmission onto deep layer projection neurons, resulting in a reduced excitatory:inhibitory balance, which were found to vary dynamically across neurodevelopment and result from distinct effects of reduced Chd8 expression within individual neuronal subtypes. These changes were associated with disrupted regulation of homeostatic plasticity mechanisms operating via spontaneous neurotransmission. These findings therefore directly implicate CHD8 mutation in the disruption of ASD-relevant circuits in the cortex.

Reduction of amyloid beta (Aβ) has been shown to be effective in treating Alzheimer’s disease (AD), but the underlying assumption that neurons are the main source of pathogenic Aβ is untested. Here, we challenge this prevailing belief by demonstrating that oligodendrocytes are an important source of Aβ in the human brain and play a key role in promoting abnormal neuronal hyperactivity in an AD knock-in mouse model. We show that selectively suppressing oligodendrocyte Aβ production improves AD brain pathology and restores neuronal function in the mouse model in vivo. Our findings suggest that targeting oligodendrocyte Aβ production could be a promising therapeutic strategy for treating AD.

Reduction of amyloid beta (Abeta) has been shown to be effective in treating Alzheimer's Disease (AD), but the underlying assumption that neurons are the main source of pathogenic Abeta; is untested. Here we challenge this prevailing belief by demonstrating that oligodendrocytes are an important source of Abeta, and play a key role in promoting abnormal neuronal hyperactivity in AD. We show that selectively suppressing oligodendrocyte Abeta production improves AD brain pathology and restores neuronal function in vivo. Our findings suggest that targeting oligodendrocyte Abeta production could be a promising therapeutic strategy for treating AD.

Truncating CHD8 mutations are amongst the highest confidence risk factors for autism spectrum disorders (ASD) identified to date. Here, we report that Chd8 heterozygous mice display increased brain size, motor delay, hypertelorism, pronounced hypoactivity and anomalous responses to social stimuli. Whereas gene expression in the neocortex is only mildly affected at mid-gestation, over 600 genes are differentially expressed in the early postnatal neocortex. Genes involved in cell adhesion and axon guidance are particularly prominent amongst the down-regulated transcripts. Resting-state functional MRI identified increased synchronised activity in cortico-hippocampal and auditory-parietal networks in Chd8 heterozygous mutant mice, implicating altered connectivity as a potential mechanism underlying the behavioural phenotypes. Together, these data suggest that altered brain growth and diminished expression of important neurodevelopmental genes that regulate long-range brain wiring are followed by distinctive anomalies in functional brain connectivity in Chd8+/- mice. Human imaging studies have reported altered functional connectivity in ASD patients, with long-range under-connectivity seemingly more frequent. Our data suggest that CHD8 haploinsufficiency represents a specific subtype of ASD where neuropsychiatric symptoms are underpinned by long-range over-connectivity.