Background Assessing the relationship between lung cancer and metabolic conditions is challenging because of the confounding effect of tobacco. Mendelian randomization (MR), or the use of genetic instrumental variables to assess causality, may help to identify the metabolic drivers of lung cancer. Methods and findings We identified genetic instruments for potential metabolic risk factors and evaluated these in relation to risk using 29,266 lung cancer cases (including 11,273 adenocarcinomas, 7,426 squamous cell and 2,664 small cell cases) and 56,450 controls. The MR risk analysis suggested a causal effect of body mass index (BMI) on lung cancer risk for two of the three major histological subtypes, with evidence of a risk increase for squamous cell carcinoma (odds ratio (OR) [95% confidence interval (CI)] = 1.20 [1.01–1.43] and for small cell lung cancer (OR [95%CI] = 1.52 [1.15–2.00]) for each standard deviation (SD) increase in BMI [4.6 kg/m2]), but not for adenocarcinoma (OR [95%CI] = 0.93 [0.79–1.08]) (Pheterogeneity = 4.3x10-3). Additional analysis using a genetic instrument for BMI showed that each SD increase in BMI increased cigarette consumption by 1.27 cigarettes per day (P = 2.1x10-3), providing novel evidence that a genetic susceptibility to obesity influences smoking patterns. There was also evidence that low-density lipoprotein cholesterol was inversely associated with lung cancer overall risk (OR [95%CI] = 0.90 [0.84–0.97] per SD of 38 mg/dl), while fasting insulin was positively associated (OR [95%CI] = 1.63 [1.25–2.13] per SD of 44.4 pmol/l). Sensitivity analyses including a weighted-median approach and MR-Egger test did not detect other pleiotropic effects biasing the main results. Conclusions Our results are consistent with a causal role of fasting insulin and low-density lipoprotein cholesterol in lung cancer etiology, as well as for BMI in squamous cell and small cell carcinoma. The latter relation may be mediated by a previously unrecognized effect of obesity on smoking behavior.

Eating disorders and substance use disorders frequently co-occur. Twin studies reveal shared genetic variance between liabilities to eating disorders and substance use, with the strongest associations between symptoms of bulimia nervosa (BN) and problem alcohol use (genetic correlation [rg], twin-based=0.23-0.53). We estimated the genetic correlation between eating disorder and substance use and disorder phenotypes using data from genome-wide association studies (GWAS). Four eating disorder phenotypes (anorexia nervosa [AN], AN with binge-eating, AN without binge-eating, and a BN factor score), and eight substance-use-related phenotypes (drinks per week, alcohol use disorder [AUD], smoking initiation, current smoking, cigarettes per day, nicotine dependence, cannabis initiation, and cannabis use disorder) from eight studies were included. Significant genetic correlations were adjusted for variants associated with major depressive disorder (MDD). Total sample sizes per phenotype ranged from ~2,400 to ~537,000 individuals. We used linkage disequilibrium score regression to calculate single nucleotide polymorphism-based genetic correlations between eating disorder and substance-use-related phenotypes. Significant positive genetic associations emerged between AUD and AN (rg=0.18; false discovery rate q=0.0006), cannabis initiation and AN (rg=0.23; q<0.0001), and cannabis initiation and AN with binge-eating (rg=0.27; q=0.0016). Conversely, significant negative genetic correlations were observed between three non-diagnostic smoking phenotypes (smoking initiation, current smoking, and cigarettes per day) and AN without binge-eating (rgs=-0.19 to -0.23; qs<0.04). The genetic correlation between AUD and AN was no longer significant after co-varying for MDD loci. The patterns of association between eating disorder- and substance-use-related phenotypes highlights the potentially complex and substance-specific relationships between these behaviors.

Objective: Over 90% of suicide attempters have a psychiatric diagnosis, however twin and family studies suggest that the genetic etiology of suicide attempt (SA) is partially distinct from that of the psychiatric disorders themselves. Here, we present the largest genome-wide association study (GWAS) on suicide attempt using major depressive disorder (MDD), bipolar disorder (BIP) and schizophrenia (SCZ) cohorts from the Psychiatric Genomics Consortium. Method: Samples comprise 1622 suicide attempters and 8786 non-attempters with MDD, 3264 attempters and 5500 non-attempters with BIP and 1683 attempters and 2946 non-attempters with SCZ. SA GWAS were performed comparing attempters to non-attempters in each disorder followed by meta-analysis across disorders. Polygenic risk scoring investigated the genetic relationship between SA and the psychiatric disorders. Results: Three genome-wide significant loci for SA were found: one associated with SA in MDD, one in BIP, and one in the meta-analysis of SA in mood disorders. These associations were not replicated in independent mood disorder cohorts from the UK Biobank and iPSYCH. Polygenic risk scores for major depression were significantly associated with SA in MDD (P=0.0002), BIP (P=0.0006) and SCZ (P=0.0006). Conclusions: This study provides new information on genetic associations and the genetic etiology of SA across psychiatric disorders. The finding that polygenic risk scores for major depression predict suicide attempt across disorders provide a possible starting point for predictive modelling and preventative strategies. Further collaborative efforts to increase sample size hold potential to robustly identify genetic associations and gain biological insights into the etiology of suicide attempt.

1. Ling PM, Kim M, Egbe CO, et al. Moving targets: how the rapidly changing tobacco and nicotine landscape creates advertising and promotion policy challenges. Tob Control. 2022;31(2):222–228. doi:10.1136/tobaccocontrol-2021-056552. CrossRef Google Scholar