Cancer cells, including melanoma cells, often metastasize regionally through the lymphatic system before metastasizing systemically through the blood1–4; however, the reason for this is unclear. Here we show that melanoma cells in lymph experience less oxidative stress and form more metastases than melanoma cells in blood. Immunocompromised mice with melanomas derived from patients, and immunocompetent mice with mouse melanomas, had more melanoma cells per microlitre in tumour-draining lymph than in tumour-draining blood. Cells that metastasized through blood, but not those that metastasized through lymph, became dependent on the ferroptosis inhibitor GPX4. Cells that were pretreated with chemical ferroptosis inhibitors formed more metastases than untreated cells after intravenous, but not intralymphatic, injection. We observed multiple differences between lymph fluid and blood plasma that may contribute to decreased oxidative stress and ferroptosis in lymph, including higher levels of glutathione and oleic acid and less free iron in lymph. Oleic acid protected melanoma cells from ferroptosis in an Acsl3-dependent manner and increased their capacity to form metastatic tumours. Melanoma cells from lymph nodes were more resistant to ferroptosis and formed more metastases after intravenous injection than did melanoma cells from subcutaneous tumours. Exposure to the lymphatic environment thus protects melanoma cells from ferroptosis and increases their ability to survive during subsequent metastasis through the blood. Melanoma cells undergo less oxidative stress and less ferroptosis in lymph than in blood, owing to higher levels of oleic acid in lymph, and thus exposure to the lymphatic environment increases subsequent metastasis through blood.

Metastasis requires cancer cells to undergo metabolic changes that are poorly understood1–3. Here we show that metabolic differences among melanoma cells confer differences in metastatic potential as a result of differences in the function of the MCT1 transporter. In vivo isotope tracing analysis in patient-derived xenografts revealed differences in nutrient handling between efficiently and inefficiently metastasizing melanomas, with circulating lactate being a more prominent source of tumour lactate in efficient metastasizers. Efficient metastasizers had higher levels of MCT1, and inhibition of MCT1 reduced lactate uptake. MCT1 inhibition had little effect on the growth of primary subcutaneous tumours, but resulted in depletion of circulating melanoma cells and reduced the metastatic disease burden in patient-derived xenografts and in mouse melanomas. In addition, inhibition of MCT1 suppressed the oxidative pentose phosphate pathway and increased levels of reactive oxygen species. Antioxidants blocked the effects of MCT1 inhibition on metastasis. MCT1high and MCT1−/low cells from the same melanomas had similar capacities to form subcutaneous tumours, but MCT1high cells formed more metastases after intravenous injection. Metabolic differences among cancer cells thus confer differences in metastatic potential as metastasizing cells depend on MCT1 to manage oxidative stress. Differences in MCT1 function among melanoma cells confer differences in oxidative stress resistance and metastatic potential.

Summary The brain vasculature supplies neurons with glucose and oxygen, but little is known about how vascular plasticity contributes to brain function. Using longitudinal in vivo imaging, we reported that a substantial proportion of blood vessels in the adult brain sporadically occluded and regressed. Their regression proceeded through sequential stages of blood-flow occlusion, endothelial cell collapse, relocation or loss of pericytes, and retraction of glial endfeet. Regressing vessels were found to be widespread in mouse, monkey and human brains. Both brief occlusions of the middle cerebral artery and lipopolysaccharide-mediated inflammation induced an increase of vessel regression. Blockage of leukocyte adhesion to endothelial cells alleviated LPS-induced vessel regression. We further revealed that blood vessel regression caused a reduction of neuronal activity due to a dysfunction in mitochondrial metabolism and glutamate production. Our results elucidate the mechanism of vessel regression and its role in neuronal function in the adult brain.

Abstract We previously discovered a new osteogenic growth factor that is required to maintain adult skeletal bone mass, Osteolectin/Clec11a. Osteolectin acts on Leptin Receptor + (LepR + ) skeletal stem cells and other osteogenic progenitors in bone marrow to promote their differentiation into osteoblasts. Here we identity a receptor for Osteolectin, α11 integrin, which is expressed by LepR + cells and osteoblasts. α11β1 integrin binds Osteolectin with nanomolar affinity and is required for the osteogenic response to Osteolectin. Deletion of Itga11 (which encodes α11) from mouse and human bone marrow stromal cells impaired osteogenic differentiation and blocked their response to Osteolectin. Like Osteolectin deficient mice, Lepr - cre ; Itga11 fl/fl mice appeared grossly normal but exhibited reduced osteogenesis and accelerated bone loss during aging. Osteolectin binding to α11β1 promoted Wnt pathway activation, which was necessary for the osteogenic response to Osteolectin. This reveals a new mechanism for maintenance of adult bone mass: Wnt pathway activation by Osteolectin/α11β1 signaling.