Abstract Spreading depolarizations (SD) indicate infarct maturation and predict worse clinical outcome in ischemic stroke. We demonstrate here in rodents that brain edema formation upon ischemic stroke impairs astroglial glutamate clearance and increases the tissue area invaded by SD. The cytotoxic glutamate accumulation predisposes an extensive bulk of tissue for a yet undescribed simultaneous depolarization (SiD). We confirm in rat brain slices under hypo-osmotic stress that SiD is the pathological expansion of prior SD foci, is associated with astrocyte swelling and triggers oncotic neuron death. The blockade of astrocytic aquaporin-4 channels and Na + /K + /Cl - co-transporters, or volume-regulated anion channels mitigated slice edema, glutamate accumulation and SiD occurrence. Reversal of slice edema by hyperosmotic treatment counteracted glutamate accumulation and prevented SiD. In contrast, paralysis of astrocyte metabolism or inhibition of astrocyte glutamate uptake reproduced the SiD phenotype. We discuss our results in the light of evidence for SiD in the human cortex. Our results emphasize the need of preventive osmotherapy in ischemic stroke.

Spreading depolarizations (SD) contribute to lesion progression after experimental focal cerebral ischemia while such correlation has never been shown in stroke patients. In this prospective, diagnostic study, we investigate the association of SDs and secondary infarct progression after malignant hemispheric stroke. SDs were continuously monitored for 3–9 days with electrocorticography after decompressive hemicraniectomy for malignant hemispheric stroke. To ensure valid detection and analysis of SDs, a threshold based on the electrocorticographic baseline activity was calculated to identify valid electrocorticographic recordings. Subsequently SD characteristics were analyzed in association to infarct progression based on serial MRI. Overall, 62 patients with a mean stroke volume of 289.6 ± 68 cm 3 were included. Valid electrocorticographic recordings were found in 44/62 patients with a mean recording duration of 139.6 ± 26.5 hours and 52.5 ± 39.5 SDs per patient. Infarct progression of more than 5% was found in 21/44 patients. While the number of SDs was similar between patients with and without infarct progression, the SD-induced depression duration per day was significantly longer in patients with infarct progression (593.8 vs. 314.1 minutes; *p = 0.046). Therefore, infarct progression is associated with a prolonged SD-induced depression duration. Real-time analysis of electrocorticographic recordings may identify secondary stroke progression and help implementing targeted management strategies.

Background: Near-death experiences (NDE) occur with imminent death and in situations of stress and danger but are poorly understood. Evidence suggests that NDE are associated with rapid eye movement (REM) sleep intrusion, a feature of narcolepsy. Previous studies further found REM abnormalities and an increased frequency of dream-enacting behavior in migraine patients, as well as an association between migraine with aura and narcolepsy. We therefore investigated if NDE are more common in people with migraine aura. Methods: We recruited 1037 laypeople from 35 countries via a crowdsourcing platform. Reports were validated using the Greyson NDE Scale. Results: Eighty-one of 1037 participants had NDE (7.8%; CI 6.3-9.7%). There were no significant associations between NDE and age (p>0.6, t-test independent samples) or gender (p>0.9, chi-square test). The only significant association was between NDE and migraine aura: Forty-eight (6.1%) of 783 subjects without migraine aura and 33 (13.0%) of 254 subjects with migraine aura had NDE (p<0.001, chi-square test, odds ratio (OR) = 2.29). In multiple logistic regression analysis, migraine aura remained significant after adjustment for age (p<0.001, OR 2.31), gender (p<0.001, OR 2.33), or both (p<0.001, OR 2.33). Conclusions: In our sample, migraine aura was a predictor of NDE. This indirectly supports the association between NDE and REM intrusion and might have implications for the understanding of NDE, because a variant of spreading depolarization (SD), terminal SD, occurs in humans at the end of life, while a short-lasting variant of SD is considered the pathophysiological correlate of migraine aura.

Abstract Background Cortical Spreading Depolarization (SD) is a propagating depolarization wave of neurons and glial cells in the cerebral gray matter. SD occurs in all forms of severe acute brain injury as documented using invasive detection methods. Based on many experimental studies of mechanical brain deformation and concussion, the occurrence of SDs in human concussion has often been hypothesized. However, this hypothesis cannot be confirmed in humans as SDs can only be detected with invasive detection methods that would require either a craniotomy or a burr hole to be performed on athletes. Typical electroencephalography (EEG) electrodes, placed on the scalp, can detect the possible presence of SD but have not been able to accurately and reliably identify SDs. Methods To explore the possibility of a non-invasive method to resolve this hurdle, we developed a finite element numerical model that simulates scalp voltage changes that are induced by a brain-surface SD. We then compared our simulation results with retrospectively evaluated data in aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH) patients from Drenckhahn et al. (Brain 135:853, 2012). Results The ratio of peak scalp to simulated peak cortical voltage, Vscalp/Vcortex, was 0.0735, whereas the ratio from the retrospectively evaluated data was 0.0316 (0.0221, 0.0527) [median (1 st quartile, 3 rd quartile), n = 161, p < 0.001, one sample Wilcoxon signed rank test]. These differing values provide validation because their differences can be attributed to differences in shape between concussive- and aSAH-SDs, as well as the inherent limitations in human study voltage measurements. This simulated scalp surface potential was used to design a virtual scalp detection array. Error analysis and visual reconstruction showed that 1 cm is the optimal electrode spacing to visually identify the propagating scalp voltage from a cortical SD. Electrode spacings of 2 cm and above produce distorted images and high errors in the reconstructed image. Conclusion Our analysis suggests that concussive (and other) SDs can be detected from the scalp, which could confirm SD occurrence in human concussion, provide concussion diagnosis based on an underlying physiological mechanism, and lead to non-invasive SD detection in the setting of severe acute brain injury.

Abstract Spreading depolarization (SD) describes a propagating neuronal mass depolarization within the cerebral cortex that represents a mediator of infarct development and strongly stimulates the metabolic rate of O2 consumption. Here, we investigated the influence of Spreading Depolarization (SD) on brain tissue partial pressure of O2 (ptiO2) within the peri-infarct tissue of patients suffering malignant hemispheric stroke (MHS). This prospective observational trial included 25 patients with MHS that underwent decompressive hemicraniectomy followed by subdural placement of electrodes for electrocorticography (ECoG) and neighboring implantation of a ptiO2 probe within the peri-infarcted cortex. Continuous side-by-side ECoG + ptiO2 recordings were obtained for 3-6 days postoperatively and analyzed for the occurrence of SD-independent and SD-coupled ptiO2 changes, radiological findings, as well as their association with clinical outcome at 6 months. During the combined ECoG + ptiO2 monitoring period of 2,604 hours and among 1,022 SDs, 483 (47%) SD-coupled ptiO2 variations were identified as biphasic (59%), hypoxic (36%) or hyperoxic (5%) ptiO2 responses that differed significantly (*p&lt;0.0001). Among the remaining 538/1,022 (53%) SDs, no SD-coupled ptiO2 response was detected, which we categorized as ‘No response’. The overall infarct progression was 1.7% (IQR -2.5–10.9). Spreading Depolarization characteristics regarding type, duration and frequency, as well as SD-independent baseline ptiO2 had no association with outcome. In contrast, a high occurrence rate and amplitude of SD-coupled variations in ptiO2 were associated with improved outcome at 6 months (occurrence: r=-0.62, *p=0.035; amplitude: r=-0.57, *p=0.024; Spearman correlation). In conclusion, an absent or reduced ptiO2 response to SD could indicate tissue-at-risk and help direct targeted treatment strategies in ischemic stroke, which is further evidence that not all SDs are the same, but that tissue responses coupled to SD such as ptiO2 contain prognostic information. In particular, a lack of SD-coupled ptiO2 variations appears to be a predictor of worse outcome in large hemispheric stroke.