Abstract The functional interactions between regions of the human brain can be viewed as a network, empowering neuroscientists to leverage tools such as graph theory to obtain insight about brain function. However, obtaining a brain network from functional neuroimaging data inevitably involves multiple steps of data manipulation, which can affect the organisation (topology) of the resulting network and its properties. Test-retest reliability is a gold standard for both basic research and clinical use: a suitable data-processing pipeline for brain networks should recover the same network topology across repeated scan sessions of the same individual. Analyzing resting-state functional Magnetic Resonance Imaging (rs-fMRI) recordings from two test-retest studies across short (45 minutes), medium (2-4 weeks) and long term delays (5-16 months), we investigated the reliability of network topologies constructed by applying 576 unique pipelines to the same fMRI data, obtained from considering combinations of atlas type and size, edge definition and thresholding, and use of global signal regression. We adopted the portrait divergence, an information-theoretic criterion to measure differences in network topology across all scales, enabling us to quantify the influence of different pipelines on the overall organisation of the resulting network. Remarkably, our findings reveal that the choice of pipeline plays a fundamental role in determining how reproducible an individual’s brain network topology will be across different scans: there is large and systematic variability across pipelines, such that an inappropriate choice of pipeline can distort the resulting network more than an interval of several months between scans. Across datasets and time-spans, we also identify specific combinations of data-processing steps that consistently yield networks with reproducible topology, enabling us to make recommendations about best practices to ensure high-quality brain networks.

Abstract Background Alzheimer’s Disease (AD) is the most common form of dementia with genetic and environmental risk contributing to its development. Graph theoretical analyses of brain networks constructed from structural and functional MRI measurements have identified connectivity changes in AD and individuals with mild cognitive impairment (MCI). However, brain connectivity in asymptomatic individuals at risk of AD remains poorly understood. Methods We analysed diffusion-weighted magnetic resonance imaging (dMRI) data from 160 asymptomatic individuals (38-71 years) from the Cardiff Ageing and Risk of Dementia Study (CARDS). We calculated white matter tracts and constructed whole-brain, default-mode-network and visual structural brain networks that incorporate multiple structural metrics as edge weights. We then calculated the relationship of three AD risk factors, namely Apolipoprotein-E ε4 genotype (APOE4), family history (FH) of dementia, and central obesity, on graph theoretical measures and hubs. Results We observed no risk-related differences in clustering coefficients, characteristic path lengths, eccentricity, diameter and radius across the whole-brain, default-mode-network or visual system. However, a hub in the right paracentral lobule was present in all high-risk groups (FH, APOE4, obese) but absent in low-risk groups (no FH, APOE4-ve, healthy weight). Discussion We identified no risk-related effects on graph theoretical metrics in the structural brain networks of cognitively healthy individuals. However, high-risk was associated with a hub in the right paracentral lobule, an area with motor and sensory functions related to the lower limb. If this phenotype is shown to predict symptom development in longitudinal studies, it could be used as an early biomarker of AD. Impact Statement Alzheimer’s Disease is a common form of dementia which to date has no cure. Identifying early biomarkers will aid the discovery and development of treatments that may slow AD progression in the future. In this paper we report that asymptomatic individuals at heightened risk of dementia due to their family history, Apolipoprotein-E ε4 genotype and body adiposity have a hub in the right paracentral lobule which is absent in low-risk groups. If this phenotype were to predict the development of symptoms in a longitudinal study of the same cohort, it could provide an early biomarker of disease progression.

Abstract Conventional static or dynamic functional connectivity graph (FCG/DFCG) referred to as low-order FCG focusing on temporal correlation estimates of the resting-state electroencephalography (rs-EEG) time series between any potential pair of brain areas. A DFCG is first constructed from multichannel recordings by adopting the methodology of sliding-window and a proper functional connectivity estimator. However, low-order FC ignores the high-level inter-relationship of brain areas. Recently, a high-order version of FCG has emerged by estimating the correlations of the time series that describe the fluctuations of the functional strength of every pair of ROIs across experimental time. In the present study, a dynamic functional connectivity graph (DFCG) has been estimated using the imaginary part of phase lag value (iPLV). We analyzed DFCG profiles of electroencephalographic resting state (eyes-closed) recordings of healthy controls subjects (n=39) and subjects with symptoms of schizophrenia (n=45) in basic frequency bands {δ,θ,α 1 ,α 2 ,β 1 ,β 2 ,γ}. In our analysis, we incorporated both intra and cross-frequency coupling modes. Adopting our recent Dominant Intrinsic Coupling Mode (DICM) model leads to the construction of an integrated DFCG (iDFCG) that encapsulates both the functional strength but also the DICM of every pair of brain areas. Based on the LO - IDFCG, we constructed the HO- IDFCG by adopting the cosine similarity between the time-series derived from the LO-DIFCG. At a second level, we estimated the laplacian transformations of both LO and HO-IDFCG and by calculating the temporal evolution of Synchronizability (Syn), four network metric time series (NMTS Syn ) were produced. Following, a machine learning approach based on multi-kernel SVM with the four NMTS Syn used as potential features and appropriate kernels, we succeeded a superior classification accuracy (∼98%). DICM and flexibility index (FI) achieved a classification with absolute performance (100 %) Schizophrenic subjects demonstrated a hypo-synchronization compared to healthy control group which can be interpreted as a low global synchronization of co-fluctuate functional patterns. Our analytic pathway could be helpful both for the design of reliable biomarkers and also for evaluating non-intervention treatments tailored to schizophrenia. EEG offers a low-cost environment for applied neuroscience and the transfer of research knowledge from neuroimaging labs to daily clinical practice.

Abstract Functional interactions between brain regions can be viewed as a network, enabling neuroscientists to investigate brain function through network science. Here, we systematically evaluate 768 data-processing pipelines for network reconstruction from resting-state functional MRI, evaluating the effect of brain parcellation, connectivity definition, and global signal regression. Our criteria seek pipelines that minimise motion confounds and spurious test-retest discrepancies of network topology, while being sensitive to both inter-subject differences and experimental effects of interest. We reveal vast and systematic variability across pipelines’ suitability for functional connectomics. Inappropriate choice of data-processing pipeline can produce results that are not only misleading, but systematically so, with the majority of pipelines failing at least one criterion. However, a set of optimal pipelines consistently satisfy all criteria across different datasets, spanning minutes, weeks, and months. We provide a full breakdown of each pipeline’s performance across criteria and datasets, to inform future best practices in functional connectomics.

Abstract There is a growing interest in the neuroscience community on the advantages of multilayer functional brain networks. Researchers usually treated different frequencies separately at distinct functional brain networks. However, there is strong evidence that these networks share complementary information while their interdependencies could reveal novel findings. For this purpose, neuroscientists adopt multilayer networks, which can be described mathematically as an extension of trivial single-layer networks. Multilayer networks have become popular in neuroscience due to their advantage to integrate different sources of information. Here, we will focus on the multi-frequency multilayer functional connectivity analysis on resting-state fMRI recordings. However, constructing a multilayer network depends on selecting multiple pre-processing steps that can affect the final network topology. Here, I analyzed the fMRI dataset from a single human performing scanning over a period of 18 months (84 scans in total), and the second dataset of 25 subjects with 3 repeat scans. I focused on assessing the reproducibility of multi-frequency multilayer topologies exploring the effect of two filtering methods for extracting frequencies from BOLD activity, three connectivity estimators, with or without a topological filtering scheme, and two spatial scales. Finally, I untangled specific combinations of researchers’ choices that yield consistently brain networks with repeatable topologies, giving us the chance to recommend best practices over consistent topologies.

Abstract Objective Limitations of the manual scoring of polysomnograms, which include data from electroencephalogram (EEG), electrooculogram (EOG), electrocardiogram (ECG) and electromyogram (EMG) channels, have long been recognised. Manual staging is resource-intensive and time-consuming and considerable efforts have to be spent to ensure inter-rater reliability. There is thus great interest in techniques based on signal processing and machine learning for a completely Automatic Sleep Stage Classification (ASSC). Methods In this paper, we present a single EEG-sensor ASSC technique based on dynamic reconfiguration of different aspects of cross-frequency coupling (CFC) estimated between predefined frequency pairs over 5s epoch lengths. The proposed analytic scheme is demonstrated using the PhysioNet Sleep European Data Format (EDF) Database using 20 healthy young adults with repeat recordings. Results We achieved very high classification sensitivity, specificity and accuracy of 96.2 ± 2.2%, 94.2 ± 2.3% , and 94.4 ± 2.2% across 20 folds , respectively and high mean F1-score (92%, range 90–94%) when multi-class Bayes Naive classifier was applied. Conclusions Our method outperformed the accuracy of previous studies on different datasets but also on the same database. Significance Single-sensor ASSC makes the whole methodology appropriate for longitudinal monitoring using wearable EEG in real world and lab-oriented environments.

Abstract A critical question in network neuroscience is how nodes cluster together to form communities, to form the mesoscale organization of the brain. Various algorithms have been proposed for identifying such communities, each identifying different communities within the same network. Here, (using test-retest data from the Human Connectome Project), the repeatability of 33 community detection algorithms, each paired with 7 different graph construction schemes was assessed. Repeatability of community partition depended heavily on both the community detection algorithm and graph construction scheme. Hard community detection algorithms (in which each node is assigned to only one community) outperformed soft ones (in which each node can be belong to more than one community). The highest repeatability was observed for the fast multi-scale community detection algorithm paired with a graph construction scheme that combines 9 white matter metrics. This pair also gave the highest similarity between representative group community affiliation and individual community affiliation. Connector hubs had higher repeatability than provincial hubs. Our results provide a workflow for repeatable identification of structural brain networks communities, based on optimal pairing of community detection algorithm and graph construction scheme.

In the present study a novel data-driven topological filtering technique is introduced to derive the backbone of functional brain networks relying on orthogonal minimal spanning trees (OMST). The method aims to identify the essential functional connections to ensure optimal information flow via the objective criterion of global efficiency minus the cost of surviving connections. The OMST technique was applied to multichannel, resting-state neuromagnetic recordings from four groups of participants: healthy adults (n=50), adults who have suffered mild traumatic brain injury (n=30), typically developing children (n=27), and reading-disabled children (n=25). Weighted interactions between network nodes (sensors) were computed using an integrated approach of dominant intrinsic coupling modes based on two alternative metrics (symbolic mutual information and phase lag index), resulting in excellent discrimination of individual cases according to their group membership. Classification results using OMST-derived functional networks were clearly superior to results using either relative power spectrum features or functional networks derived through the conventional minimal spanning trees algorithm.

Structural brain networks derived from diffusion magnetic resonance imaging data have been used extensively to describe the human brain, and graph theory has allowed quantification of their network properties. Schemes used to construct the graphs that represent the structural brain networks differ in the metrics they use as edge weights and the algorithms they use to define the network topologies. In this work, twenty graph construction schemes were considered. The schemes use the number of streamlines, the fractional anisotropy, the mean diffusivity or other attributes of the tracts to define the edge weights, and either an absolute threshold or a data-driven algorithm to define the graph topology. The test-retest data of the Human Connectome Project were used to compare the reproducibility of the graphs and their various attributes (edges, topologies, graph theoretical metrics) derived through those schemes, for diffusion images acquired with three different diffusion weightings. The impact of the scheme on the statistical power of the study and on the number of participants required to detect a difference between populations or an effect of an intervention was also calculated. The reproducibility of the graphs and their attributes depended heavily on the graph construction scheme. Graph reproducibility was higher for schemes that used thresholding to define the graph topology, while data-driven schemes performed better at topology reproducibility. Additionally, schemes that used thresholding resulted in better reproducibility for local graph theoretical metrics, while data-driven schemes performed better for global metrics. Crucially, the number of participants required to detect a difference between populations or an effect of an intervention could change by a large factor depending on the scheme used, affecting the power of studies to reveal the effects of interest.

Abstract It is evident the need for designing and validating novel biomarkers for the detection of mild cognitive impairment (MCI). MCI patients have a high risk of developing Alzheimer’s disease (AD), and for that reason the introduction of novel and reliable biomarkers is of significant clinical importance. Motivated by recent findings about the rich information of dynamic functional connectivity graphs (DFCGs) about brain (dys)function, we introduced a novel approach of identifying MCI based on magnetoencephalographic (MEG) resting state recordings. The activity of different brain rhythms {δ, θ, α1, α2, β1, β2, γ1, γ2} was first beamformed with linear constrained minimum norm variance in the MEG data to determine ninety anatomical regions of interest (ROIs). A dynamic functional connectivity graph (DFCG) was then estimated using the imaginary part of phase lag value (iPLV) for both intra-frequency coupling (8) and also cross-frequency coupling pairs (28). We analyzed DFCG profiles of neuromagnetic resting state recordings of 18 Mild Cognitive Impairment (MCI) patients and 20 healthy controls. We followed our model of identifying the dominant intrinsic coupling mode (DICM) across MEG sources and temporal segments that further leads to the construction of an integrated DFCG (iDFCG). We then filtered statistically and topologically every snapshot of the iDFCG with data-driven approaches. Estimation of the normalized Laplacian transformation for every temporal segment of the iDFCG and the related eigenvalues created a 2D map based on the network metric time series of the eigenvalues (NMTSeigs). NMTSeigs preserves the non-stationarity of the fluctuated synchronizability of iDCFG for each subject. Employing the initial set of 20 healthy elders and 20 MCI patients, as training set, we built an overcomplete dictionary set of network microstates (nμstates). Afterward, we tested the whole procedure in an extra blind set of 20 subjects for external validation. We succeeded a high classification accuracy on the blind dataset (85 %) which further supports the proposed Markovian modeling of the evolution of brain states. The adaptation of appropriate neuroinformatic tools that combine advanced signal processing and network neuroscience tools could manipulate properly the non-stationarity of time-resolved FC patterns revealing a robust biomarker for MCI.