Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
HT
Heikki Tanila
Author with expertise in Neuronal Oscillations in Cortical Networks
Achievements
Open Access Advocate
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
10
(80% Open Access)
Cited by:
858
h-index:
67
/
i10-index:
190
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Amyloid β-Induced Neuronal Hyperexcitability Triggers Progressive Epilepsy

Rimante Minkeviciene et al.Mar 18, 2009
Alzheimer's disease is associated with an increased risk of unprovoked seizures. However, the underlying mechanisms of seizure induction remain elusive. Here, we performed video-EEG recordings in mice carrying mutant human APPswe and PS1dE9 genes (APdE9 mice) and their wild-type littermates to determine the prevalence of unprovoked seizures. In two recording episodes at the onset of amyloid beta (Abeta) pathogenesis (3 and 4.5 months of age), at least one unprovoked seizure was detected in 65% of APdE9 mice, of which 46% had multiple seizures and 38% had a generalized seizure. None of the wild-type mice had seizures. In a subset of APdE9 mice, seizure phenotype was associated with a loss of calbindin-D28k immunoreactivity in dentate granular cells and ectopic expression of neuropeptide Y in mossy fibers. In APdE9 mice, persistently decreased resting membrane potential in neocortical layer 2/3 pyramidal cells and dentate granule cells underpinned increased network excitability as identified by patch-clamp electrophysiology. At stimulus strengths evoking single-component EPSPs in wild-type littermates, APdE9 mice exhibited decreased action potential threshold and burst firing of pyramidal cells. Bath application (1 h) of Abeta1-42 or Abeta25-35 (proto-)fibrils but not oligomers induced significant membrane depolarization of pyramidal cells and increased the activity of excitatory cell populations as measured by extracellular field recordings in the juvenile rodent brain, confirming the pathogenic significance of bath-applied Abeta (proto-)fibrils. Overall, these data identify fibrillar Abeta as a pathogenic entity powerfully altering neuronal membrane properties such that hyperexcitability of pyramidal cells culminates in epileptiform activity.
0
Citation579
0
Save
0

Intrahippocampal injection of a lentiviral vector expressing Nrf2 improves spatial learning in a mouse model of Alzheimer's disease

Katja Kanninen et al.Sep 11, 2009
The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease (AD) postulates that amyloid-β (Aβ) deposition and neurotoxicity play a causative role in AD; oxidative injury is thought to be central in the pathogenesis. An endogenous defense system against oxidative stress is induced by binding of the transcription factor nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) to the antioxidant response element (ARE) enhancer sequence. The Nrf2-ARE pathway is activated in response to reactive oxygen species to trigger the simultaneous expression of numerous protective enzymes and scavengers. To exploit the Nrf2-ARE pathway therapeutically, we delivered Nrf2 bilaterally into the hippocampus of 9-month-old transgenic AD mice (APP/PS1 mice) using a lentiviral vector encoding human Nrf2. The data indicate that significant reductions in spatial learning deficits of aged APP/PS1 mice in a Morris Water Maze can be achieved by modulating levels of Nrf2 in the brain. Memory improvement in APP/PS1 mice after Nrf2 transduction shifts the balance between soluble and insoluble Aβ toward an insoluble Aβ pool without concomitant change in total brain Aβ burden. Nrf2 gene transfer is associated with a robust reduction in astrocytic but not microglial activation and induction of Nrf2 target gene heme oxygenase 1, indicating overall activation of the Nrf2-ARE pathway in hippocampal neurons 6 months after injection. Results warrant further exploration of the Nrf2-ARE pathway for treatment of AD and suggest that the Nrf2-ARE pathway may represent a potential therapeutic strategy to pursue in AD in humans, particularly in view of the multiple mechanisms by which Nrf2 can exert its protective effects.
0

Diabetic phenotype in mouse and humans with β-amyloid pathology reduces the number of microglia around β-amyloid plaques

Teemu Natunen et al.Apr 8, 2020
Type 2 diabetes (T2D) increases the risk of Alzheimer's disease (AD). Even though these two diseases share common molecular pathways, the mechanisms remain elusive. To shed light into these mechanisms, mice with different AD- and/or tauopathy-linked genetic backgrounds were utilized; APPswe/PS1dE9 (A+Tw), Tau P301L (AwT+), and APPswe/PS1dE9/Tau P301L (A+T+). Feeding these mice with typical Western diet (TWD) led to obesity and diabetic phenotype as compared to respective mice with a standard diet. TWD also exacerbated memory and learning impairment in A+Tw and AwT+, but not in A+T+ mice. Furthermore, RNA sequencing of mouse hippocampal samples revealed altered responses to AD-related pathologies in A+Tw and A+T+ mice upon TWD, pointing specifically towards aberrant microglial functionality and PI3K-Akt signaling. Accordingly, fewer microglia alongside an increased number of dystrophic neurites around β-amyloid plaques, and impaired PI3K-Akt signaling, were discovered in the hippocampus of TWD mice. Mechanistic elucidation revealed that disruption of the PI3K-Akt signaling pathway by pharmacological or genetic approaches significantly decreased the phagocytic uptake and proinflammatory response as well as increased the activity of Syk-kinase upon ligand-induced activation of Trem2/Dap12 signaling in mouse microglia. Finally, characterization of microglial pathology in cortical biopsies of idiopathic normal pressure hydrocephalus (iNPH) patients harboring β-amyloid plaques revealed a significant decrease in the number of microglia per β-amyloid plaque in obese iNPH patients with T2D as compared to both normal weight and obese iNPH patients without T2D. Collectively, these results suggest that the peripheral diabetic phenotype in mice and humans associates with reduced microglial response to β-amyloid pathology.
0

Exploration of dietary interventions to treat mitochondrial fatty acid disorders in a mouse model

Kaija Autio et al.Sep 1, 2024
Mitochondrial fatty acids synthesis (mtFAS) is a conserved metabolic pathway essential for mitochondrial respiration. The best characterized mtFAS product is the medium-chain fatty acid octanoate (C8) used as a substrate in the synthesis of lipoic acid (LA), a cofactor required by several mitochondrial enzyme complexes. In humans, mutations in the mtFAS component enoyl reductase MECR cause childhood-onset neurodegenerative disorder MEPAN. A complete deletion of Mecr in mice is embryonically lethal, while selective deletion of Mecr in cerebellar Purkinje cells causes neurodegeneration in these cells. A fundamental question in the research of mtFAS deficiency is if the defect is amenable to treatment by supplementation with known mtFAS products. Here we used the Purkinje-cell specific mtFAS deficiency neurodegeneration model mice to study if feeding the mice with a medium-chain triacylglycerol-rich formula supplemented with LA could slow down or prevent the neurodegeneration in Purkinje cell-specific Mecr KO mice. Feeding started at the age of 4 weeks and continued until the age of 9 months. The neurological status on the mice was assessed at the age of 3, 6 and 9 months with behavioral tests and the state of the Purkinje cell deterioration in the cerebellum was studied histologically. We showed that feeding the mice with medium chain triacylglycerols and LA affected fatty acid profiles in the cerebellum and plasma but did not prevent the development of neurodegeneration in these mice. Our results indicate that dietary supplementation with medium chain fatty acids and LA alone is not an efficient way to treat mtFAS disorders.
0

FINCA disease mouse model exhibits altered behaviour and immune response

Anniina Hiltunen et al.Jun 14, 2024
Abstract Fibrosis, neurodegeneration and cerebral angiomatosis (FINCA) is a childhood-onset multi-organ neurodevelopmental disorder associated with multi-organ manifestations and recurrent infections. The disease is caused by variants in NHLRC2 initiating a cascade of unknown pathological events. Previously, we have demonstrated that despite the significant decrease at the molecular level, the compound heterozygosity of knock out and p.Asp148Tyr alleles in NHLRC2 does not lead to a severe phenotype in mice. Here, we analysed the behavioural and immunological phenotype of the FINCA mice and studied the molecular pathways affected by p.Asp148Tyr in NHLRC2 using mouse and human-derived cell culture models. The FINCA mice displayed a mild hyperactivity and deficient early immune response when challenged with LPS leading to altered cytokine responses, including IFNγ, IL-12, and TNFα. By comparing gene expression and putative interaction partners affected by p.Asp148Tyr, we identified Rho GTPase signalling as the common pathway. Altogether, these results establish a multi-dimensional impact of the p.Asp148Tyr variant in NHLRC2. Knowledge of the molecular pathways affected by NHLRC2 and the natural course of FINCA disease progression are instrumental for the development of effective therapeutics. Summary statement FINCA is a paediatric neurodevelopmental and multi-organ disorder caused by variants in NHLRC2 . Here, mild hyperactivity in connection with altered early immune response is described in the FINCA mouse model.
1

Whole-brain studies of spontaneous behavior in head-fixed rats enabled by zero echo time MB-SWIFT fMRI

Jaakko Paasonen et al.Jun 16, 2021
Abstract Understanding the link between the brain activity and behavior is a key challenge in modern neuroscience. Behavioral neuroscience, however, lacks tools to record whole-brain activity in complex behavioral settings. Here we demonstrate that a novel Multi-Band SWeep Imaging with Fourier Transformation (MB-SWIFT) functional magnetic resonance imaging (fMRI) approach enables whole-brain studies in spontaneously behaving head-fixed rats. First, we show anatomically relevant functional parcellation. Second, we show sensory, motor, exploration, and stress-related brain activity in relevant networks during corresponding spontaneous behavior. Third, we show odor-induced activation of olfactory system with high correlation between the fMRI and behavioral responses. We conclude that the applied methodology enables novel behavioral study designs in rodents focusing on tasks, cognition, emotions, physical exercise, and social interaction. Importantly, novel zero echo time and large bandwidth approaches, such as MB-SWIFT, can be applied for human behavioral studies, allowing more freedom as body movement is dramatically less restricting factor.
0

5XFAD/LC3 mice as a model to investigate autophagy mechanism in the eye

Johanna Ruuth et al.Jan 1, 2025
Purpose: Disturbed proteostasis leads to intracellular protein aggregation and decreased activity of autophagy seen in age‐related macular degeneration (AMD) and Alzheimer's disease (AD). Autophagy is a cellular catabolic recycling process which degrades damaged and aged cellular organelles and protein aggregates. Removed material is sealed by autophagosome which fuses with the lysosome to form an autolysosome. However, autophagy research in vivo is challenging due to lack of specific markers to follow autophagic structures i.e., formation of autophagosomes and autolysosomes. LC3 (microtubule associated protein 1A/1B‐light chain 3) family members are major markers of the autophagosomes located on the autophagosomal membrane. CAG‐RFP‐EGFP‐LC3 (LC3 reporter mice) mice strain enables following the quantity and quality of autophagic structures in the cells. In this study, we investigated the suitability of LC3 reporter mice to study autophagic structures in the 5xFAD mouse eye developing AMD‐like pathogenesis. Methods: 5xFAD and LC3 reporter mice strains were combined. 5xFAD mice develop AD‐ and AMD‐like pathology and LC3 reporter mice express red fluorescent protein (RFP) and pH sensitive enhanced green fluorescent protein (EGFP) attached to a LC3. Therefore, autophagosomes shows both fluorescence signals (yellow) whereas autolysosomes show only RFP signal. The eyes of 3‐ and 6‐months‐old mice ( n = 3‐5) were examined by fluorescence microscopy for autophagic structures. Results: Fluorescence microscopy revealed that LC3 reporter mice express fluorescent colors especially in the cornea and the retina. 5xFAD/LC3 strain showed accumulation of autophagic structures in the retinal pigment epithelium. Also, the number of autolysosomes were higher suggesting increased autophagy as a response to a cellular damage. Conclusions: 5xFAD/LC3 reporter mice model seems to be a good model to investigate autophagy mechanism in the eye and degenerative retina processes.
0

Whole-brain responses to visual and auditory stimuli in anesthetized and minimally restrained awake mice using quiet zero echo time fMRI

Lenka Dvořáková et al.Jan 1, 2024
Abstract Functional MRI (fMRI) is a flexible tool for sensory perception studies in animal models. However, animal fMRI studies are generally performed under anesthesia. Unfortunately, anesthesia affects brain function and sensory processing, complicating the interpretation of the findings. Since there is a growing need for fMRI protocols applicable for awake animals, we optimized a zero echo time Multi-Band Sweep Imaging with a Fourier Transformation (MB-SWIFT) fMRI approach for imaging awake mice. We implemented a 14-day habituation protocol that resulted in merely moderate motion of the mice while being head-fixed with the animals’ body and limbs being free-to-move. The sensory responsiveness between different states of consciousness was compared by imaging mice with visual and auditory stimulation schemes in the awake state and under ketamine-xylazine anesthesia. In awake mice, we observed a robust whole-brain activation of the ascending auditory and visual pathways, as well as higher sensory processing areas. Under ketamine-xylazine anesthesia, auditory responses were suppressed, and the temporal shapes of fMRI responses were different from those obtained in awake mice. Our results suggest that the quiet and motion-tolerant zero echo time MB-SWIFT approach allows complex behavioral fMRI designs in the awake state that promise to improve our understanding of the underlying mechanisms of perception.
0

Theta and gamma oscillations in the rat hippocampus during attentive lever pressing

Arto Lipponen et al.Jan 5, 2018
Abstract The hippocampus is known to be pivotal for spatial memory but emerging evidence suggests its contribution to temporal memories as well. However, it is not clear how the hippocampus represents time and how it synchronizes spatial and temporal presentations into a coherent memory. We assessed the specific role of hippocampal theta and gamma oscillations and their interaction in short-term timing of motor reactions. Rats were trained to maintain lever pressing for 2.5 s and then to quickly release the lever and retrieve water reward from a nearby water port guided by a cue light. In essence, this task allows observation of hippocampal rhythms during timed anticipation when no overt movements take place. Then we implanted wire electrodes to five hippocampal layers for recording local field potentials during the task. Consistent with earlier reports, theta showed a declining trend during the lever press. We also found that fast-gamma declined in tandem with theta while slow-gamma showed an opposite trend. Theta-phase to gamma-amplitude cross-frequency coupling measured with modulation index (MI) varied significantly between the three task phases. Interestingly, also changes in MI were opposite for fast- and slow-gamma. The MI was also related to the task performance, so that during omission trials the MI for fast-gamma in CA1 was smaller than during trials with premature lever release. In addition, the MI in dentate hilus was higher during all error trials than during correctly performed trials. Collectively, these data suggest an important role of synchronization of hippocampal theta and gamma rhythms to timing of cued motor reactions.