JP
James Polke
Author with expertise in Molecular Mechanisms of Neurodegenerative Diseases
Achievements
Open Access Advocate
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
3
(100% Open Access)
Cited by:
407
h-index:
31
/
i10-index:
56
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Biallelic expansion of an intronic repeat in RFC1 is a common cause of late-onset ataxia

Andrea Cortese et al.Mar 29, 2019
+26
R
R
A
Late-onset ataxia is common, often idiopathic, and can result from cerebellar, proprioceptive, or vestibular impairment; when in combination, it is also termed cerebellar ataxia, neuropathy, vestibular areflexia syndrome (CANVAS). We used non-parametric linkage analysis and genome sequencing to identify a biallelic intronic AAGGG repeat expansion in the replication factor C subunit 1 (RFC1) gene as the cause of familial CANVAS and a frequent cause of late-onset ataxia, particularly if sensory neuronopathy and bilateral vestibular areflexia coexist. The expansion, which occurs in the poly(A) tail of an AluSx3 element and differs in both size and nucleotide sequence from the reference (AAAAG)11 allele, does not affect RFC1 expression in patient peripheral and brain tissue, suggesting no overt loss of function. These data, along with an expansion carrier frequency of 0.7% in Europeans, implies that biallelic AAGGG expansion in RFC1 is a frequent cause of late-onset ataxia. Biallelic expansion of an intronic AAGGG repeat in RFC1 is identified here as a common cause of late-onset ataxia. This expansion occurs in the poly(A) tail of an AluSx3 element and is observed at a carrier frequency of 0.7% in populations of European ancestry.
0
Citation399
0
Save
44

Whole genome sequencing for diagnosis of neurological repeat expansion disorders

Kristina Ibáñez et al.Nov 6, 2020
+79
P
K
K
ABSTRACT Background Repeat expansion (RE) disorders affect ~1 in 3000 individuals and are clinically heterogeneous diseases caused by expansions of short tandem DNA repeats. Genetic testing is often locus-specific, resulting in under diagnosis of atypical clinical presentations, especially in paediatric patients without a prior positive family history. Whole genome sequencing (WGS) is emerging as a first-line test for rare genetic disorders, but until recently REs were thought to be undetectable by this approach. Methods WGS pipelines for RE disorder detection were deployed by the 100,000 Genomes Project and Illumina Clinical Services Laboratory. Performance was retrospectively assessed across the 13 most common neurological RE loci using 793 samples with prior orthogonal testing (182 with expanded alleles and 611 with alleles within normal size) and prospectively interrogated in 13,331 patients with suspected genetic neurological disorders. Findings WGS RE detection showed minimum 97·3% sensitivity and 99·6% specificity across all 13 disease-associated loci. Applying the pipeline to patients from the 100,000 Genomes Project identified pathogenic repeat expansions which were confirmed in 69 patients, including seven paediatric patients with no reported family history of RE disorders, with a 0.09% false positive rate. Interpretation We show here for the first time that WGS enables the detection of causative repeat expansions with high sensitivity and specificity, and that it can be used to resolve previously undiagnosed neurological disorders. This includes children with no prior suspicion of a RE disorder. These findings are leading to diagnostic implementation of this analytical pipeline in the NHS Genomic Medicine Centres in England. Funding Medical Research Council, Department of Health and Social Care, National Health Service England, National Institute for Health Research, Illumina Inc
44
Citation7
0
Save
1

Plasma Aβ ratios in autosomal dominant Alzheimer’s disease: the influence of genotype

Antoinette O’Connor et al.Feb 12, 2021
+19
T
J
A
Abstract In-vitro studies of autosomal dominant Alzheimer’s disease (ADAD) implicate longer Aβ peptides in pathogenesis, however less is known about the behaviour of ADAD mutations in-vivo . In this cross-sectional cohort study, we used liquid chromatography-tandem mass spectrometry to analyse 66 plasma samples from ADAD family members who were at-risk of inheriting a mutation or were already symptomatic. We tested for differences in plasma Aβ42:38, 38:40 and 42:40 ratios between Presenilin1 (PSEN1) and Amyloid Precursor Protein (APP) carriers. We examined the relationship between plasma and in-vitro models of Aβ processing and, among PSEN1 carriers, tested for associations with parental age at onset (AAO). 39 participants were mutation carriers (28 PSEN1 and 11 APP). Age- and sex-adjusted models showed marked differences in plasma Aβ between APP and PSEN1 : higher Aβ42:38 in PSEN1 versus APP (p<0.001) and non-carriers (p<0.001); higher Aβ38:40 in APP versus PSEN1 (p<0.001) and non-carriers (p<0.001), while Aβ42:40 was higher in APP and PSEN1 compared to non-carriers (both p<0.001). Aβ profiles were reasonably consistent in plasma and cell lines. Within PSEN1 , sex-adjusted models demonstrated negative associations between (i)Aβ42:40 (ii)Aβ42:38 and parental AAO. In-vivo differences in Aβ processing between APP and PSEN1 provide insights into ADAD pathophysiology which can inform therapy development.
1
Citation1
0
Save