HB
Helen Brittain
Author with expertise in Standards and Guidelines for Genetic Variant Interpretation
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
7
(57% Open Access)
Cited by:
832
h-index:
25
/
i10-index:
48
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Improving diagnosis and broadening the phenotypes in early-onset seizure and severe developmental delay disorders through gene panel analysis

Natalie Trump et al.Mar 18, 2016

Background

 We sought to investigate the diagnostic yield and mutation spectrum in previously reported genes for early-onset epilepsy and disorders of severe developmental delay. 

Methods

 In 400 patients with these disorders with no known underlying aetiology and no major structural brain anomaly, we analysed 46 genes using a combination of targeted sequencing on an Illumina MiSeq platform and targeted, exon-level microarray copy number analysis. 

Results

 We identified causative mutations in 71/400 patients (18%). The diagnostic rate was highest among those with seizure onset within the first two months of life (39%), although overall it was similar in those with and without seizures. The most frequently mutated gene was SCN2A (11 patients, 3%). Other recurrently mutated genes included CDKL5, KCNQ2SCN8A (six patients each), FOXG1, MECP2, SCN1A, STXBP1 (five patients each), KCNT1, PCDH19, TCF4 (three patients each) and ATP1A3, PRRT2 and SLC9A6 (two patients each). Mutations in EHMT1, GABRB3, LGI1, MBD5, PIGA, UBE3A and ZEB2 were each found in single patients. We found mutations in a number of genes in patients where either the electroclinical features or dysmorphic phenotypes were atypical for the identified gene. In only 11 cases (15%) had the clinician sufficient certainty to specify the mutated gene as the likely cause before testing. 

Conclusions

 Our data demonstrate the considerable utility of a gene panel approach in the diagnosis of patients with early-onset epilepsy and severe developmental delay disorders., They provide further insights into the phenotypic spectrum and genotype–phenotype correlations for a number of the causative genes and emphasise the value of exon-level copy number testing in their analysis.
0
Citation198
0
Save
44

Whole genome sequencing for diagnosis of neurological repeat expansion disorders

Kristina Ibáñez et al.Nov 6, 2020
ABSTRACT Background Repeat expansion (RE) disorders affect ~1 in 3000 individuals and are clinically heterogeneous diseases caused by expansions of short tandem DNA repeats. Genetic testing is often locus-specific, resulting in under diagnosis of atypical clinical presentations, especially in paediatric patients without a prior positive family history. Whole genome sequencing (WGS) is emerging as a first-line test for rare genetic disorders, but until recently REs were thought to be undetectable by this approach. Methods WGS pipelines for RE disorder detection were deployed by the 100,000 Genomes Project and Illumina Clinical Services Laboratory. Performance was retrospectively assessed across the 13 most common neurological RE loci using 793 samples with prior orthogonal testing (182 with expanded alleles and 611 with alleles within normal size) and prospectively interrogated in 13,331 patients with suspected genetic neurological disorders. Findings WGS RE detection showed minimum 97·3% sensitivity and 99·6% specificity across all 13 disease-associated loci. Applying the pipeline to patients from the 100,000 Genomes Project identified pathogenic repeat expansions which were confirmed in 69 patients, including seven paediatric patients with no reported family history of RE disorders, with a 0.09% false positive rate. Interpretation We show here for the first time that WGS enables the detection of causative repeat expansions with high sensitivity and specificity, and that it can be used to resolve previously undiagnosed neurological disorders. This includes children with no prior suspicion of a RE disorder. These findings are leading to diagnostic implementation of this analytical pipeline in the NHS Genomic Medicine Centres in England. Funding Medical Research Council, Department of Health and Social Care, National Health Service England, National Institute for Health Research, Illumina Inc
44
Citation7
0
Save
0

Pathogenic variants in KMT2C result in a neurodevelopmental disorder distinct from Kleefstra and Kabuki syndromes

Dmitrijs Rots et al.Jul 1, 2024
Trithorax-related H3K4 methyltransferases, KMT2C and KMT2D, are critical epigenetic modifiers. Haploinsufficiency of KMT2C was only recently recognized as a cause of neurodevelopmental disorder (NDD), so the clinical and molecular spectrums of the KMT2C-related NDD (now designated as Kleefstra syndrome 2) are largely unknown. We ascertained 98 individuals with rare KMT2C variants, including 75 with protein-truncating variants (PTVs). Notably, ∼15% of KMT2C PTVs were inherited. Although the most highly expressed KMT2C transcript consists of only the last four exons, pathogenic PTVs were found in almost all the exons of this large gene. KMT2C variant interpretation can be challenging due to segmental duplications and clonal hematopoesis-induced artifacts. Using samples from 27 affected individuals, divided into discovery and validation cohorts, we generated a moderate strength disorder-specific KMT2C DNA methylation (DNAm) signature and demonstrate its utility in classifying non-truncating variants. Based on 81 individuals with pathogenic/likely pathogenic variants, we demonstrate that the KMT2C-related NDD is characterized by developmental delay, intellectual disability, behavioral and psychiatric problems, hypotonia, seizures, short stature, and other comorbidities. The facial module of PhenoScore, applied to photographs of 34 affected individuals, reveals that the KMT2C-related facial gestalt is significantly different from the general NDD population. Finally, using PhenoScore and DNAm signatures, we demonstrate that the KMT2C-related NDD is clinically and epigenetically distinct from Kleefstra and Kabuki syndromes. Overall, we define the clinical features, molecular spectrum, and DNAm signature of the KMT2C-related NDD and demonstrate they are distinct from Kleefstra and Kabuki syndromes highlighting the need to rename this condition.
0
Citation2
0
Save
0

Origins and impact of extrachromosomal DNA

Chris Bailey et al.Nov 6, 2024
Abstract Extrachromosomal DNA (ecDNA) is a major contributor to treatment resistance and poor outcome for patients with cancer 1,2 . Here we examine the diversity of ecDNA elements across cancer, revealing the associated tissue, genetic and mutational contexts. By analysing data from 14,778 patients with 39 tumour types from the 100,000 Genomes Project, we demonstrate that 17.1% of tumour samples contain ecDNA. We reveal a pattern highly indicative of tissue-context-based selection for ecDNAs, linking their genomic content to their tissue of origin. We show that not only is ecDNA a mechanism for amplification of driver oncogenes, but it also a mechanism that frequently amplifies immunomodulatory and inflammatory genes, such as those that modulate lymphocyte-mediated immunity and immune effector processes. Moreover, ecDNAs carrying immunomodulatory genes are associated with reduced tumour T cell infiltration. We identify ecDNAs bearing only enhancers, promoters and lncRNA elements, suggesting the combinatorial power of interactions between ecDNAs in trans . We also identify intrinsic and environmental mutational processes linked to ecDNA, including those linked to its formation, such as tobacco exposure, and progression, such as homologous recombination repair deficiency. Clinically, ecDNA detection was associated with tumour stage, more prevalent after targeted therapy and cytotoxic treatments, and associated with metastases and shorter overall survival. These results shed light on why ecDNA is a substantial clinical problem that can cooperatively drive tumour growth signals, alter transcriptional landscapes and suppress the immune system.
0

De novo and inherited monoallelic variants in TUBA4A cause ataxia and spasticity

Mehdi Benkirane et al.Jun 14, 2024
Abstract Alpha-tubulin 4A encoding gene (TUBA4A) has been associated with familial amyotrophic lateral sclerosis (fALS) and fronto-temporal dementia (FTD), based on identification of likely pathogenic variants in patients from distinct ALS and FTD cohorts. By screening a multicentric French cohort of 448 unrelated probands presenting with cerebellar ataxia, we identified ultra-rare TUBA4A missense variants, all being absent from public databases and predicted pathogenic by multiple in-silico tools. In addition, gene burden analyses in the 100,000 genomes project (100KGP) showed enrichment of TUBA4A rare variants in the inherited ataxia group compared to controls (OR: 57.0847 [10.2- 576.7]; p = 4.02 x10-07). Altogether, we report 12 patients presenting with spasticity and/or cerebellar ataxia and harboring a predicted pathogenic TUBA4A missense mutation, including 5 confirmed de novo cases and a mutation previously reported in a large family presenting with spastic ataxia. Cultured fibroblasts from 3 patients harboring distinct TUBA4A missense showed significant alterations in microtubule organisation and dynamics, providing insight of TUBA4A variants pathogenicity. Our data confirm the identification of a hereditary spastic ataxia disease gene with variable age of onset, expanding the clinical spectrum of TUBA4A associated phenotypes.