Chronic mucocutaneous candidiasis disease (CMCD) may be caused by autosomal dominant (AD) IL-17F deficiency or autosomal recessive (AR) IL-17RA deficiency. Here, using whole-exome sequencing, we identified heterozygous germline mutations in STAT1 in 47 patients from 20 kindreds with AD CMCD. Previously described heterozygous STAT1 mutant alleles are loss-of-function and cause AD predisposition to mycobacterial disease caused by impaired STAT1-dependent cellular responses to IFN-γ. Other loss-of-function STAT1 alleles cause AR predisposition to intracellular bacterial and viral diseases, caused by impaired STAT1-dependent responses to IFN-α/β, IFN-γ, IFN-λ, and IL-27. In contrast, the 12 AD CMCD-inducing STAT1 mutant alleles described here are gain-of-function and increase STAT1-dependent cellular responses to these cytokines, and to cytokines that predominantly activate STAT3, such as IL-6 and IL-21. All of these mutations affect the coiled-coil domain and impair the nuclear dephosphorylation of activated STAT1, accounting for their gain-of-function and dominance. Stronger cellular responses to the STAT1-dependent IL-17 inhibitors IFN-α/β, IFN-γ, and IL-27, and stronger STAT1 activation in response to the STAT3-dependent IL-17 inducers IL-6 and IL-21, hinder the development of T cells producing IL-17A, IL-17F, and IL-22. Gain-of-function STAT1 alleles therefore cause AD CMCD by impairing IL-17 immunity.

Classification of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is usually based on the severity of airflow limitation, which may not reflect phenotypic heterogeneity. Here, we sought to identify COPD phenotypes using multiple clinical variables. COPD subjects recruited in a French multicentre cohort were characterised using a standardised process. Principal component analysis (PCA) was performed using eight variables selected for their relevance to COPD: age, cumulative smoking, forced expiratory volume in 1 s (FEV(1)) (% predicted), body mass index, exacerbations, dyspnoea (modified Medical Research Council scale), health status (St George's Respiratory Questionnaire) and depressive symptoms (hospital anxiety and depression scale). Patient classification was performed using cluster analysis based on PCA-transformed data. 322 COPD subjects were analysed: 77% were male; median (interquartile range) age was 65.0 (58.0-73.0) yrs; FEV(1) was 48.9 (34.1-66.3)% pred; and 21, 135, 107 and 59 subjects were classified in Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) stages 1, 2, 3 and 4, respectively. PCA showed that three independent components accounted for 61% of variance. PCA-based cluster analysis resulted in the classification of subjects into four clinical phenotypes that could not be identified using GOLD classification. Importantly, subjects with comparable airflow limitation (FEV(1)) belonged to different phenotypes and had marked differences in age, symptoms, comorbidities and predicted mortality. These analyses underscore the need for novel multidimensional COPD classification for improving patient care and quality of clinical trials.

Background Epidemiologic studies indicate that chronic cough and sputum production are associated with increased mortality and disease progression in COPD subjects. Our objective was to identify features associated with chronic cough and sputum production in COPD subjects. Methods Cross-sectional analysis of data were obtained in a multicenter (17 university hospitals in France) cohort of COPD patients. The cohort comprised 433 COPD subjects (65 ± 11 years; FEV1, 50 ± 20% predicted). Subjects with (n = 321) and without (n = 112) chronic cough and sputum production were compared. Results No significant difference was observed between groups for age, FEV1, body mass index, and comorbidities. Subjects with chronic cough and sputum production had increased total mean numbers of exacerbations per patient per year (2.20 ± 2.20 vs 0.97 ± 1.19, respectively; p < 0.0001), moderate exacerbations (1.80 ± 2.07 vs 0.66 ± 0.85, respectively; p < 0.0001), and severe exacerbations requiring hospitalizations (0.43 ± 0.95 vs 0.22 ± 0.56, respectively; p < 0.02). The total number of exacerbations per patient per year was the only variable independently associated with chronic cough and sputum production. Frequent exacerbations (two or more per patient per year) occurred in 55% vs 22% of subjects, respectively, with and without chronic cough and sputum production (p < 0.0001). Chronic cough and sputum production and decreased FEV1 were independently associated with an increased risk of frequent exacerbations and frequent hospitalizations. Conclusions Chronic cough and sputum production are associated with frequent COPD exacerbations, including severe exacerbations requiring hospitalizations. Epidemiologic studies indicate that chronic cough and sputum production are associated with increased mortality and disease progression in COPD subjects. Our objective was to identify features associated with chronic cough and sputum production in COPD subjects. Cross-sectional analysis of data were obtained in a multicenter (17 university hospitals in France) cohort of COPD patients. The cohort comprised 433 COPD subjects (65 ± 11 years; FEV1, 50 ± 20% predicted). Subjects with (n = 321) and without (n = 112) chronic cough and sputum production were compared. No significant difference was observed between groups for age, FEV1, body mass index, and comorbidities. Subjects with chronic cough and sputum production had increased total mean numbers of exacerbations per patient per year (2.20 ± 2.20 vs 0.97 ± 1.19, respectively; p < 0.0001), moderate exacerbations (1.80 ± 2.07 vs 0.66 ± 0.85, respectively; p < 0.0001), and severe exacerbations requiring hospitalizations (0.43 ± 0.95 vs 0.22 ± 0.56, respectively; p < 0.02). The total number of exacerbations per patient per year was the only variable independently associated with chronic cough and sputum production. Frequent exacerbations (two or more per patient per year) occurred in 55% vs 22% of subjects, respectively, with and without chronic cough and sputum production (p < 0.0001). Chronic cough and sputum production and decreased FEV1 were independently associated with an increased risk of frequent exacerbations and frequent hospitalizations. Chronic cough and sputum production are associated with frequent COPD exacerbations, including severe exacerbations requiring hospitalizations.

Median survival has increased in people with cystic fibrosis (CF) during the past six decades, which has led to an increased number of adults with CF. The future impact of changes in CF demographics has not been evaluated. The aim of this study was to estimate the number of children and adults with CF in 34 European countries by 2025. Data were obtained from the European Cystic Fibrosis Society Patient Registry. Population forecasts were performed for countries that have extensive CF population coverage and at least 4 years of longitudinal data by modelling future entering and exiting flows in registry cohorts. For the other countries, population projections were performed based on assumptions from knowledge of current CF epidemiology. Western European countries’ forecasts indicate that an increase in the overall number of CF patients by 2025, by approximately 50%, corresponds to an increase by 20% and by 75% in children and adults, respectively. In Eastern European countries the projections suggest a predominant increase in the CF child population, although the CF adult population would also increase. It was concluded that a large increase in the adult CF population is expected in the next decade. A significant increase in adult CF services throughout Europe is urgently required.

Rationale: Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor is a CFTR (cystic fibrosis [CF] transmembrane conductance regulator) modulator combination, developed for patients with CF with at least one Phe508del mutation. Objectives: To evaluate the effects of elexacaftor-tezacaftor- ivacaftor in patients with CF and advanced respiratory disease. Methods: A prospective observational study, including all patients aged ⩾12 years and with a percent-predicted FEV1 (ppFEV1) <40 who initiated elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor from December 2019 to August 2020 in France was conducted. Clinical characteristics were collected at initiation and at 1 and 3 months. Safety and effectiveness were evaluated by September 2020. National-level transplantation and mortality figures for 2020 were obtained from the French CF and transplant centers and registries. Measurements and Main Results: Elexacaftor-tezacaftor- ivacaftor was initiated in 245 patients with a median (interquartile range) ppFEV1 = 29 (24-34). The mean (95% confidence interval) absolute increase in the ppFEV1 was +15.1 (+13.8 to +16.4; P < 0.0001), and the mean (95% confidence interval) in weight was +4.2 kg (+3.9 to +4.6; P < 0.0001). The number of patients requiring long-term oxygen, noninvasive ventilation, and/or enteral tube feeding decreased by 50%, 30%, and 50%, respectively (P < 0.01). Although 16 patients were on the transplant waiting list and 37 were undergoing transplantation evaluation at treatment initiation, only 2 received a transplant, and 1 died. By September 2020, only five patients were still on the transplantation path. Compared with the previous 2 years, a twofold decrease in the number of lung transplantations in patients with CF was observed in 2020, whereas the number of deaths without transplantation remained stable. Conclusions: In patients with advanced disease, elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor is associated with rapid clinical improvement, often leading to the indication for lung transplantation being suspended.

Neutrophil overstimulation plays a crucial role in tissue damage during severe infections. Neuraminidase (NEU)-mediated cleavage of surface sialic acid has been demonstrated to regulate leukocyte responses. Here, we report that antiviral NEU inhibitors constrain host NEU activity, surface sialic acid release, ROS production, and NETs released by microbial-activated human neutrophils. In vivo, treatment with Oseltamivir results in infection control and host survival in peritonitis and pneumonia models of sepsis. Single-cell RNA sequencing re-analysis of publicly data sets of respiratory tract samples from critical COVID-19 patients revealed an overexpression of NEU1 in infiltrated neutrophils. Moreover, Oseltamivir or Zanamivir treatment of whole blood cells from severe COVID-19 patients reduces host NEU-mediated shedding of cell surface sialic acid and neutrophil overactivation. These findings suggest that neuraminidase inhibitors can serve as host-directed interventions to dampen neutrophil dysfunction in severe infections.

A new treatment for cystic fibrosis combining 3 CFTR modulators-elexacaftor (ELX), tezacaftor (TEZ), and ivacaftor (IVA)-has recently been approved for cystic fibrosis treatment. The cutaneous adverse effects following treatment with this combination are poorly described in the literature.To describe the clinicopathological features and treatment response of ELX-TEZ-IVA-associated acneiform eruptions in patients with cystic fibrosis.This case series study was conducted in the Dermatology Department of Cochin Hospital, Paris, France, from July 2021 to June 2022 in collaboration with the Cochin Reference Center for Cystic Fibrosis. Referred patients were examined by senior dermatologists. All patients with cystic fibrosis treated with ELX-TEZ-IVA and referred for an acneiform rash were included.Treatment with ELX-TEZ-IVA.Onset of acneiform rash, type of lesions, and degree of severity, as well as treatments initiated and response, were evaluated. When performed, skin biopsies were reviewed.This study included 16 patients (11 women [68.7%]) with a median (range) age of 27 (22-38) years. Six patients (37.5%) developed new-onset acneiform rashes, whereas 10 patients (62.5%) had a relapse (5 patients) or worsening (5 patients) of previous acne. The median (range) onset of acneiform rash was 45 (15-150) days. At inclusion, 11 patients (68.7%) had facial hyperseborrhea, 15 patients (93.7%) had noninflammatory lesions, and 14 (87.5%) had inflammatory lesions of seborrheic regions. Four patients (25.0%) had severe acne with deep inflammatory lesions and pitted scars. A specific pathological pattern of necrotizing infundibular crystalline folliculitis was observed in 4 patients. Topical acne treatments, antibiotics, and isotretinoin were used successfully in these patients, resulting in partial or complete remission in 12 patients (85.7% of patients reevaluated).This case series study found that acneiform eruption is an adverse event associated with ELX-TEZ-IVA treatment in patients with cystic fibrosis. Most patients developed mild lesions. However, isotretinoin treatment may be necessary in some patients. The mechanism of ELX-TEZ-IVA-associated acneiform eruption is currently unknown, but the observation of necrotizing infundibular crystalline folliculitis in biopsied patients may guide further exploration.

Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor has been approved in Europe for people with cystic fibrosis with at least one F508del CFTR variant. Additionally, it is approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for people with cystic fibrosis with at least one of 177 rare variants. The aims of this study were to describe the clinical response to elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor for people with cystic fibrosis without a F508del CFTR variant in France and to determine CFTR variant responsiveness to elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor based on the observed clinical response.

Abstract Introduction N1303K is the fourth most frequent Cystic Fibrosis (CF) causing mutation. People with CF (pwCF) clinical status can be improved by Elexacaftor(ELX)/Tezacaftor(TEZ)/Ivacaftor (ETI) combotherapy. We investigated the mechanism underlying N1303K-CFTR rescue. Methods N1303K-CFTR expression and maturation was evaluated by Western Blot in cell lines and Human Nasal Epithelial Primary Cells (HNECs). Cell surface expression was studied by nanoluciferase complementation assay and TurboID proximity labeling. Functional rescue was tested in vitro by YFP-Based Assay and Short Circuit Current. Results Correction by ELX/TEZ increases N1303K-CFTR amounts, but not its maturation in CFTR-expressing HEK and 16HBEge cell lines and in HNECs. In control conditions, N1303K-CFTR is more distributed at the cell surface and significantly more surface partners are identified in the N1303K-CFTR interactome as compared to F508del-CFTR in HEK cells. ELX/TEZ induces a global stabilization of N1303K-CFTR without favoring its plasma membrane relocation in contrast to F508del-CFTR which is redistributed to the membrane. ETI increases N1303K-CFTR activity in HNECs and can be increased by API co-potentiation with a predicted increase in Forced Expiratory Volume in 1 second (ppFEV 1 ) by respectively 13(2)% and 18%(3). This is consistent with a gain in ppFEV1 reported in pwCF carrying the N1303K mutation and additional improvement by API in a patient. Conclusion These results support the expansion of ETI approval to N1303K mutation but highlight different mechanisms of action than for F508del.