Abstract Background About one-third of patients with depression fail to achieve remission despite treatment with multiple antidepressants and are considered to have treatment-resistant depression. Methods This Phase 3, double-blind, multicenter study enrolled adults with moderate-to-severe depression and nonresponse to ≥2 antidepressants in the current depression episode. Eligible patients (N = 346) were randomized (1:1:1) to twice-weekly nasal spray treatment (esketamine [56 or 84 mg] or placebo) plus a newly initiated, open-label, oral antidepressant taken daily for 4 weeks. The primary efficacy endpoint was change from baseline to day 28 in the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale total score, performed by blinded, remote raters. Based on the predefined statistical testing sequence, esketamine 84 mg/antidepressant had to be significant for esketamine 56 mg/antidepressant to be formally tested. Results Statistical significance was not achieved with esketamine 84 mg/antidepressant compared with antidepressant/placebo (least squares [LS] means difference [95% CI]: –3.2 [–6.88, 0.45]; 2-sided P value = .088). Although esketamine 56 mg/antidepressant could not be formally tested, the LS means difference was –4.1 [–7.67, –0.49] (nominal 2-sided P value = .027). The most common (>20%) adverse events reported for esketamine/antidepressant were nausea, dissociation, dizziness, vertigo, and headache. Conclusions Statistical significance was not achieved for the primary endpoint; nevertheless, the treatment effect (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) for both esketamine/antidepressant groups exceeded what has been considered clinically meaningful for approved antidepressants vs placebo. Safety was similar between esketamine/antidepressant groups and no new dose-related safety concerns were identified. This study provides supportive evidence for the safety and efficacy of esketamine nasal spray as a new, rapid-acting antidepressant for patients with treatment-resistant depression. Trial Registration ClinicalTrials.gov identifier: NCT02417064

We compared conscious and nonconscious processing of briefly flashed words using a visual masking procedure while recording intracranial electroencephalogram (iEEG) in ten patients. Nonconscious processing of masked words was observed in multiple cortical areas, mostly within an early time window (<300 ms), accompanied by induced gamma-band activity, but without coherent long-distance neural activity, suggesting a quickly dissipating feedforward wave. In contrast, conscious processing of unmasked words was characterized by the convergence of four distinct neurophysiological markers: sustained voltage changes, particularly in prefrontal cortex, large increases in spectral power in the gamma band, increases in long-distance phase synchrony in the beta range, and increases in long-range Granger causality. We argue that all of those measures provide distinct windows into the same distributed state of conscious processing. These results have a direct impact on current theoretical discussions concerning the neural correlates of conscious access.

Models of the "visual word form system" postulate that a left occipitotemporal region implements the automatic visual word recognition required for efficient reading. This theory was assessed in a patient in whom reading was explored with behavioral measures, fMRI, and intracranial local field potentials. Prior to surgery, when reading was normal, fMRI revealed a normal mosaic of ventral visual selectivity for words, faces, houses, and tools. Intracranial recordings demonstrated that the left occipitotemporal cortex responded with a short latency to conscious but also to subliminal words. Surgery removed a small portion of word-responsive occipitotemporal cortex overlapping with the word-specific fMRI activation. The patient developed a marked reading deficit, while recognition of other visual categories remained intact. Furthermore, in the post-surgery fMRI map of visual cortex, only word-specific activations disappeared. Altogether, these results provide direct evidence for the causal role of the left occipitotemporal cortex in the recognition of visual words.

Elderly patients with major depression have a poorer prognosis, are less responsive to treatment, and show greater functional decline compared with younger patients, highlighting the need for effective treatment.This phase 3 double-blind study randomized patients with treatment-resistant depression (TRD) ≥65 years (1:1) to flexibly dosed esketamine nasal spray and new oral antidepressant (esketamine/antidepressant) or new oral antidepressant and placebo nasal spray (antidepressant/placebo). The primary endpoint was change in the Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) from baseline to day 28. Analyses included a preplanned analysis by age (65-74 versus ≥75 years) and post-hoc analyses including age at depression onset.For the primary endpoint, the median-unbiased estimate of the treatment difference (95% CI) was -3.6 (-7.20, 0.07); weighted combination test using MMRM analyses z = 1.89, two-sided p = 0.059. Adjusted mean (95% CI) difference for change in MADRS score between treatment groups was -4.9 (-8.96, -0.89; t = -2.4, df = 127; two-sided nominal p = 0.017) for patients 65 to 74 years versus -0.4 (-10.38, 9.50; t = -0.09, two-sided nominal p = 0.930) for those ≥75 years, and -6.1 (-10.33, -1.81; t = -2.8, df = 127; two-sided nominal p = 0.006) for patients with depression onset <55 years and 3.1 (-4.51, 10.80; t = 0.8, two-sided nominal p = 0.407) for those ≥55 years. Patients who rolled over into the long-term open-label study showed continued improvement with esketamine following 4 additional treatment weeks.Esketamine/antidepressant did not achieve statistical significance for the primary endpoint. Greater differences between treatment arms were seen for younger patients (65-74 years) and patients with earlier onset of depression (<55 years).

To confirm the rapid onset anti-suicidal benefits of ketamine in the short term and at six weeks, overall and according to diagnostic group.Prospective, double blind, superiority, randomised placebo controlled trial.Seven French teaching hospitals between 13 April 2015 and 12 March 2019.Aged 18 or older with current suicidal ideation, admitted to hospital voluntarily. Exclusion criteria included a history of schizophrenia or other psychotic disorders, substance dependence, and contraindications for ketamine.156 participants were recruited and randomised to placebo (n=83) or ketamine (n=73), stratified by centre and diagnosis: bipolar, depressive, or other disorders.Two 40 minute intravenous infusions of ketamine (0.5 mg/kg) or placebo (saline) were administered at baseline and 24 hours, in addition to usual treatment.The primary outcome was the rate of patients in full suicidal remission at day 3, according to the scale for suicidal ideation total score ≤3. Analyses were conducted on an intention-to-treat basis.More participants receiving ketamine reached full remission of suicidal ideas at day 3 than those receiving placebo: 46 (63.0%) of 83 participants in the ketamine arm and 25 (31.6%) of 73 in the placebo arm (odds ratio 3.7 (95% confidence interval 1.9 to 7.3), P<0.001). This effect differed according to the diagnosis (treatment: P<0.001; interaction: P=0.02): bipolar (odds ratio 14.1 (95% confidence interval 3.0 to 92.2), P<0.001), depressive (1.3 (0.3 to 5.2), P=0.6), or other disorders (3.7 (0.9 to 17.3, P=0.07)). Side effects were limited. No manic or psychotic symptom was seen. Moreover, a mediating effect of mental pain was found. At week 6, remission in the ketamine arm remained high, although non-significantly versus placebo (69.5% v 56.3%; odds ratio 0.8 (95% confidence interval 0.3 to 2.5), P=0.7).The findings indicate that ketamine is rapid, safe in the short term, and has persistent benefits for acute care in suicidal patients. Comorbid mental disorders appear to be important moderators. An analgesic effect on mental pain might explain the anti-suicidal effects of ketamine.ClinicalTrials.gov NCT02299440.

Making accurate decisions based on unreliable sensory evidence requires cognitive inference. Dysfunction of n-methyl-d-aspartate (NMDA) receptors impairs the integration of noisy input in theoretical models of neural circuits, but whether and how this synaptic alteration impairs human inference and confidence during uncertain decisions remains unknown. Here we use placebo-controlled infusions of ketamine to characterize the causal effect of human NMDA receptor hypofunction on cognitive inference and its neural correlates. At the behavioral level, ketamine triggers inference errors and elevated decision uncertainty. At the neural level, ketamine is associated with imbalanced coding of evidence and premature response preparation in electroencephalographic (EEG) activity. Through computational modeling of inference and confidence, we propose that this specific pattern of behavioral and neural impairments reflects an early commitment to inaccurate decisions, which aims at resolving the abnormal uncertainty generated by NMDA receptor hypofunction.

Abstract Urgent action is needed to fight the ongoing COVID-19 pandemic by reducing the number of infected people along with the infection contagiousness and severity. Chlorpromazine (CPZ), the prototype of typical antipsychotics from the phenothiazine group, is known to inhibit clathrin-mediated endocytosis and acts as an antiviral, in particular against SARS-CoV-1 and MERS-CoV. In this study, we describe the in vitro testing of CPZ against a SARS-CoV-2 isolate in monkey and human cells. We evidenced an antiviral activity against SARS-CoV-2 with an IC50 of ∼10μM. Because of its high biodistribution in lung, saliva and brain, such IC50 measured in vitro may translate to CPZ dosage used in clinical routine. This extrapolation is in line with our observations of a higher prevalence of symptomatic and severe forms of COVID-19 infections among health care professionals compared to patients in psychiatric wards. These preclinical findings support the repurposing of CPZ, a largely used drug with mild side effects, in COVID-19 treatment.

Abstract In uncertain environments, accurate decision-making requires integrating ambiguous or conflicting signals – a cognitive inference process thought to require n-methyl-d-aspartate (NMDA) synaptic receptors. Here we characterized the causal impact of human NMDA receptor hypofunction on cognitive inference using placebo-controlled infusions of ketamine in a visual cue combination task. Participants tested under ketamine showed elevated uncertainty, together with impaired cognitive inference despite intact visual processing. This behavioral effect of ketamine was associated in patterns of electrical brain activity with degraded and unbalanced coding of presented cues in associative cortex, followed by premature response preparation in motor cortex. Through quantitative simulations, we propose that these cognitive alterations reflect an urge to explain away the elevated uncertainty triggered by ketamine. This compensatory mechanism may cause the emergence of psychotic symptoms observed under chronic NMDA receptor dysfunction, but also forge unusually strong beliefs when confronted with uncertainty in everyday life.

Postoperative cognitive decline (POCD) is the predominant complication affecting elderly patients following major surgery, yet its prediction and prevention remain challenging. Understanding biological processes underlying the pathogenesis of POCD is essential for identifying mechanistic biomarkers to advance diagnostics and therapeutics. This longitudinal study involving 26 elderly patients undergoing orthopedic surgery aimed to characterize the impact of peripheral immune cell responses to surgical trauma on POCD. Trajectory analyses of single-cell mass cytometry data highlighted early JAK/STAT signaling exacerbation and diminished MyD88 signaling post-surgery in patients who developed POCD. Further analyses integrating single-cell and plasma proteomic data collected before surgery with clinical variables yielded a sparse predictive model that accurately identified patients who would develop POCD (AUC = 0.80). The resulting POCD immune signature included one plasma protein and ten immune cell features, offering a concise list of biomarker candidates for developing point-of-care prognostic tests to personalize perioperative management of at-risk patients. The code and the data are documented and available at https://github.com/gregbellan/POCD .

Abstract Serotonin reuptake inhibitor antidepressants such as fluoxetine are widely used to treat mood disorders. The mechanisms of action include an increase in extracellular level of serotonin, neurogenesis, and growth of vessels in the brain. We investigated whether fluoxetine could have broader peripheral regenerative properties. Following prolonged administration of fluoxetine in male mice, we showed that fluoxetine increases the number of muscle stem cells and muscle angiogenesis, associated with positive changes in skeletal muscle function. Fluoxetine also improved skeletal muscle regeneration after single and multiples injuries with an increased muscle stem cells pool and vessel density associated with reduced fibrotic lesions and inflammation. Mice devoid of peripheral serotonin treated with fluoxetine did not exhibit beneficial effects during muscle regeneration. Specifically, pharmacological, and genetic inactivation of the 5-HT1B subtype serotonin receptor also abolished the enhanced regenerative process induced by fluoxetine. We highlight here a regenerative property of serotonin on skeletal muscle.