The pathway leading from amyloid-β deposition to cognitive impairment is believed to be a cornerstone of the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). However, what drives amyloid buildup in sporadic nongenetic cases of AD is still unknown. AD brains feature an inflammatory reaction around amyloid plaques, and a specific subset of the gut microbiota (GMB) may promote brain inflammation. We investigated the possible role of the GMB in AD pathogenesis by studying the association of brain amyloidosis with (1) GMB taxa with pro- and anti-inflammatory activity; and (2) peripheral inflammation in cognitively impaired patients. We measured the stool abundance of selected bacterial GMB taxa (Escherichia/Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii, and Bacteroides fragilis) and the blood expression levels of cytokines (pro-inflammatory cytokines: CXCL2, CXCL10, interleukin [IL]-1β, IL-6, IL-18, IL-8, inflammasome complex (NLRP3), tumor necrosis factor-alpha [TNF-α]; anti-inflammatory cytokines: IL-4, IL-10, IL-13) in cognitively impaired patients with (n = 40, Amy+) and with no brain amyloidosis (n = 33, Amy-) and also in a group of controls (n = 10, no brain amyloidosis and no cognitive impairment). Amy+ patients showed higher levels of pro-inflammatory cytokines (IL-6, CXCL2, NLRP3, and IL-1β) compared with both controls and with Amy- patients. A reduction of the anti-inflammatory cytokine IL-10 was observed in Amy+ versus Amy-. Amy+ showed lower abundance of E. rectale and higher abundance of Escherichia/Shigella compared with both healthy controls (fold change, FC = -9.6, p < 0.001 and FC = +12.8, p < 0.001, respectively) and to Amy- (FC = -7.7, p < 0.001 and FC = +7.4, p = 0.003). A positive correlation was observed between pro-inflammatory cytokines IL-1β, NLRP3, and CXCL2 with abundance of the inflammatory bacteria taxon Escherichia/Shigella (rho = 0.60, p < 0.001; rho = 0.57, p < 0.001; and rho = 0.30, p = 0.007, respectively) and a negative correlation with the anti-inflammatory E. rectale (rho = -0.48, p < 0.001; rho = -0.25, p = 0.024; rho = -0.49, p < 0.001). Our data indicate that an increase in the abundance of a pro-inflammatory GMB taxon, Escherichia/Shigella, and a reduction in the abundance of an anti-inflammatory taxon, E. rectale, are possibly associated with a peripheral inflammatory state in patients with cognitive impairment and brain amyloidosis. A possible causal relation between GMB-related inflammation and amyloidosis deserves further investigation.

The goals of this work are to report data regarding a large number of stimulation sessions and to use model analyses to explain the similarities or differences in the sensations induced by different parameters of tES application.We analysed sensation data relative to 693 different tES sessions. In particular, we studied the effects on sensations induced by different types of current, categories of polarity and frequency, different timing, levels of current density and intensity, different electrode sizes and different electrode locations (areas).The application of random or fixed alternating current stimulation (i.e., tRNS and tACS) over the scalp induced less sensation compared with transcranial direct current stimulation (tDCS), regardless of the application parameters. Moreover, anodal tDCS induced more annoyance in comparison to other tES. Additionally, larger electrodes induced stronger sensations compared with smaller electrodes, and higher intensities were more strongly perceived. Timing of stimulation, montage and current density did not influence sensations perception. The analyses demonstrated that the induced sensations could be clustered on the basis of the type of somatosensory system activated. Finally and most important no adverse events were reported.Induced sensations are modulated by electrode size and intensity and mainly pertain to the cutaneous receptor activity of the somatosensory system. Moreover, the procedure currently used to perform placebo stimulation may not be totally effective when compared with anodal tDCS.The reported observations enrich the literature regarding the safety aspects of tES, confirming that it is a painless and safe technique.

Abstract Background In a recently published study combining transcranial magnetic stimulation and electroencephalography (TMS-EEG), we provided first evidence of M1-P15, an early component of TMS-evoked potentials, as a measure of transcallosal inhibition between motor cortices. However, considering the technical challenges of TMS-EEG recordings, further evidence is needed before M1-P15 can be considered a reliable index. Objective Here, we aimed at validating M1-P15 as a cortical index of transcallosal inhibition, by replicating previous findings on its relationship with the ipsilateral silent period (iSP) and with performance in bimanual coordination. Moreover, we aimed at inducing a task-dependent modulation of transcallosal inhibition. Methods A new sample of 32 healthy right-handed participants underwent behavioral motor tasks and TMS-EEG recording, in which left and right M1 were stimulated during bimanual tasks and during an iSP paradigm. Hypotheses and methods were preregistered before data collection. Results We successfully replicated our previous findings on the positive relationship between M1-P15 amplitude and the iSP normalized area. However, we did not confirm the relationship between M1-P15 latency and bimanual coordination. Finally, we show a task-dependent modulation of M1-P15 amplitude, which was affected by the characteristics of the bimanual task the participants were performing, but not by the contralateral hand activity during the iSP paradigm. Conclusions The present results corroborate our previous findings in validating the M1-P15 as a reliable cortical marker of transcallosal inhibition, and provide novel evidence of its task-dependent modulation. Importantly, we demonstrate the feasibility of a preregistration approach in the TMS-EEG field to increase methodological rigor and transparency.

Abstract Over the past two decades, the postulated modulatory effects of transcranial direct current stimulation (tDCS) on the human brain have been extensively investigated, with attractive real-world applications. However, recent concerns on reliability of tDCS effects have been raised, principally due to reduced replicability and to the great interindividual variability in response to tDCS. These inconsistencies are likely due to the interplay between the level of induced cortical excitability and unaccounted individual state-dependent factors. On these grounds, we aimed to verify whether the behavioural effects induced by a common prefrontal tDCS montage were dependent on the participants’ arousal levels. Pupillary dynamics were recorded during an auditory oddball task while applying either a sham or real tDCS. The tDCS effects on reaction times and pupil dilation were evaluated as a function of subjective and physiological arousal predictors. Both predictors significantly explained performance during real tDCS, namely reaction times improved only with moderate arousal levels; likewise, pupil dilation was affected according to the ongoing levels of arousal. These findings highlight the critical role of arousal in shaping the neuromodulatory outcome, and thus encourage a more careful interpretation of null or negative results.

The role of transcallosal conduction delay (TCD) in hemispheric dominance and behavioral outcomes has long been theorized, but it has scarcely been investigated due to methodological shortcomings. Here, we report a new noninvasively measured index of TCD between homologous motor areas derived from TMS-evoked potentials. Notably, asymmetric TCD leads to finer bimanual coordination when signal is transmitted more quickly from the dominant primary motor cortex than in the opposite direction.

Abstract Transcranial magnetic stimulation (TMS)-evoked potentials (TEPs) allow one to assess cortical excitability and effective connectivity in clinical and basic research. However, obtaining clean TEPs is challenging due to the various TMS-related artifacts that contaminate the electroencephalographic (EEG) signal when the TMS pulse is delivered. Different preprocessing approaches have been employed to remove the artifacts, but the degree of artifact reduction or signal distortion introduced in this phase of analysis is still unknown. Knowing and controlling this potential source of uncertainty will increase the inter-rater reliability of TEPs and improve the comparability between TMS–EEG studies. The goal of this study was to assess the variability in TEP waveforms due to of the use of different preprocessing pipelines. To accomplish this aim, we preprocessed the same TMS–EEG data with four different pipelines and compared the results. The dataset was obtained from 16 subjects in two identical recording sessions, each session consisting of both left dorsolateral prefrontal cortex and left inferior parietal lobule stimulation at 100% of the resting motor threshold. Considerable differences in TEP amplitudes were found between the preprocessing pipelines. Topographies of TEPs from the different pipelines were all highly correlated (ρ>0.8) at latencies over 100 ms. By contrast, waveforms at latencies under 100 ms showed a variable level of correlation, with ρ ranging between 0.2 and 0.9. Moreover, the test–retest reliability of TEPs depended on the preprocessing pipeline. Taken together, these results take us to suggest that the choice of the preprocessing approach has a marked impact on the final TEP, and that caution should be taken when comparing TMS–EEG studies that used different approaches. Finally, we propose strategies to control this source of variability.