Background:The aim of the study was to investigate the incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites.Methods: The study Is a follow-up investigation in 234 nonazotemlc patients with cirrhosis and ascites.Thirty-nine variables obtained at inclusion were analyzed as possible predictors of hepatorenal syndrome occurrence (Kaplan-Meier method, Mantel-Cox test, and step-wise Cox regression procedure).Results: The probability of hepatorenal syndrome occurrence was 18% at 1 year and 39% at 5 years.Sixteen variables had predictive value for hepatorenal syndrome occurrence in the univarlate analysis: history of ascites, hepatomegaly, nutritional status, blood urea nitrogen level, serum creatinine concentration, serum sodium and potassium concentration, serum and urlne osmolality, urlnary sodium excretion, free water clearance after a water load, glomerular flltratlon rate, arterial pressure, plasma renin activity, plasma norepinephrlne concentration, and esophageal varices.Neither etiology (alcoholic vs. nonalcoholic) nor the Child-Pugh score had predictive value.A multlvarlate analysis disclosed only three independent predictors of hepatorenal syndrome occurrence: low serum sodium concentration, high plasma renin activity, and absence of hepatomegaly.Conclusions: The hepatorenal syndrome Is a relatively frequent complication in cirrhotic patients with ascites that Is associated with an extremely short survival.Liver size, plasma renin activity, and serum sodlum concentration are predictors of hepatorenal syndrome occurrence In these patients. I?atients with advanced cirrhosis frequently develop the hepatorenal syndrome (HRS), a condition

GASTROENTEROLOGYVol. 94,No.6 hemodynamics and renal and hepatic function.These findings have been confirmed in a subsequent randomized study by Salerno et al. (3).In this paper we report the results of a randomized trial aimed at comparing paracentesis plus i.v.albumin infusion versus paracentesis without i.v.albumin infusion in the management of cirrhotic patients with tense ascites.The aim of the study was to investigate whether iv.albumin infusion, which is a relatively expensive measure, is necessary in cirrhotic patients treated with repeated large-volume paracentesis.The investigation was performed considering the results of Kao et al. (4) and Reynolds (5) showing that 5-L paracentesis without plasma volume expansion did not produce a significant change in plasma volume, serum creatinine, or serum sodium concentration in cirrhotics with tense ascites with and without peripheral edema.

Background & Aims: Paracentesis associated with P plasma expanders is widely used for the treatment of aracentesis associated with plasma volume expansion is an effective and safe therapy of tense ascites in ascites in cirrhosis.This study investigated the clinicirrhosis.[3][4] cation.Methods: A total of 289 cirrhotic patients with Other investigations have subsequently confirmed these ascites were randomized to treatment by total paradata. [5][7][8][9] centesis plus intravenous albumin (97 patients), dex-When paracentesis is performed without plasma voltran 70 (93 patients), or polygeline (99 patients). ume expansion, a circulatory dysfunction that leads to aPostparacentesis circulatory dysfunction was defined marked activation of the renin-angiotensin-aldosterone as an increase in plasma renin activity on the sixth system and may be associated with an impairment in day after paracentesis of more than 50% of the pretreatment value to a level ú4 ngrmL 01 rh 01 .Results:renal function frequently develops. [10][1][12][13][14] Because thesePostparacentesis circulatory dysfunction occurred changes are prevented by intravenous infusion of albumore frequently in patients treated with dextran 70 min, 10,11,15 paracentesis is generally performed in associa-(34.4%;P Å 0.018) or polygeline (37.8%;P Å 0.004)tion with the administration of this plasma expander.than in those receiving albumin (18.5%).The plasma However, the clinical relevance of postparacentesis circuexpander used and the volume of ascites removed latory dysfunction is not known. 16,17 The use of syntheticwere independent predictors of this complication.plasma expanders, such as dextran 70, dextran 40, orPostparacentesis circulatory dysfunction persisted polygeline, after therapeutic paracentesis is another asduring follow-up and was associated with a shorter pect that remains controversial.Some investigations sugtime to first readmission (1.3 { 0.5 vs. 3.5 { 0.8 gest that albumin is more effective than the synthetic months, median { SEM; P Å 0.03) and shorter plasma expanders in preventing postparacentesis circulasurvival (9.3 { 4.2 vs. 16.9 { 4.3 months; P Å 0.01).tory dysfunction, but a similar efficacy has been observedCreatinine and sodium levels in serum, and Child -Pugh score at inclusion, and postparacentesis circuin other studies. 4,16,18,19 latory dysfunction were independent predictors of In this article, we report the results of a multicenter survival.Conclusions: Postparacentesis circulatory trial of cirrhotic patients with tense ascites who were dysfunction is not spontaneously reversible and is associated with a shorter time to first readmission and Abbreviation used in this paper: PRA, plasma renin activity.shorter survival.Albumin is the best plasma expander

HepatologyVolume 42, Issue 2 p. 439-447 Liver Failure and Liver DiseaseFree Access Circulatory function and hepatorenal syndrome in cirrhosis† Luis Ruiz-del-Arbol, Corresponding Author Luis Ruiz-del-Arbol lruizarbol@meditex.es Hepatic Hemodynamic Unit, Gastroenterology Department, Hospital Ramón y Cajal, University of Alcalá, Madrid, Spain fax: (34) 91-336-80-85Hepatic Hemodynamic Unit, Gastroenterology Department, Hospital Ramón y Cajal, Ctra. de Colmenar Viejo Km 9.1, 28034 Madrid, Spain===Search for more papers by this authorAlberto Monescillo, Alberto Monescillo Hepatic Hemodynamic Unit, Gastroenterology Department, Hospital Ramón y Cajal, University of Alcalá, Madrid, SpainSearch for more papers by this authorCarlos Arocena, Carlos Arocena Hepatic Hemodynamic Unit, Gastroenterology Department, Hospital Ramón y Cajal, University of Alcalá, Madrid, SpainSearch for more papers by this authorPaz Valer, Paz Valer Hepatic Hemodynamic Unit, Gastroenterology Department, Hospital Ramón y Cajal, University of Alcalá, Madrid, SpainSearch for more papers by this authorPere Ginès, Pere Ginès Liver Unit, Institute of Digestive and Metabolic Diseases, Hospital Clínic, Institut d'Investigacions Biomèdiques, August Pi-Sunyer (IDIBAPS), University of Barcelona, Barcelona, SpainSearch for more papers by this authorVíctor Moreira, Víctor Moreira Hepatic Hemodynamic Unit, Gastroenterology Department, Hospital Ramón y Cajal, University of Alcalá, Madrid, SpainSearch for more papers by this authorJosé María Milicua, José María Milicua Hepatic Hemodynamic Unit, Gastroenterology Department, Hospital Ramón y Cajal, University of Alcalá, Madrid, SpainSearch for more papers by this authorWladimiro Jiménez, Wladimiro Jiménez Hormonal Laboratory, IDIBAPS, Hospital Clinic, University of Barcelona, Barcelona, SpainSearch for more papers by this authorVicente Arroyo, Vicente Arroyo Liver Unit, Institute of Digestive and Metabolic Diseases, Hospital Clínic, Institut d'Investigacions Biomèdiques, August Pi-Sunyer (IDIBAPS), University of Barcelona, Barcelona, SpainSearch for more papers by this author Luis Ruiz-del-Arbol, Corresponding Author Luis Ruiz-del-Arbol lruizarbol@meditex.es Hepatic Hemodynamic Unit, Gastroenterology Department, Hospital Ramón y Cajal, University of Alcalá, Madrid, Spain fax: (34) 91-336-80-85Hepatic Hemodynamic Unit, Gastroenterology Department, Hospital Ramón y Cajal, Ctra. de Colmenar Viejo Km 9.1, 28034 Madrid, Spain===Search for more papers by this authorAlberto Monescillo, Alberto Monescillo Hepatic Hemodynamic Unit, Gastroenterology Department, Hospital Ramón y Cajal, University of Alcalá, Madrid, SpainSearch for more papers by this authorCarlos Arocena, Carlos Arocena Hepatic Hemodynamic Unit, Gastroenterology Department, Hospital Ramón y Cajal, University of Alcalá, Madrid, SpainSearch for more papers by this authorPaz Valer, Paz Valer Hepatic Hemodynamic Unit, Gastroenterology Department, Hospital Ramón y Cajal, University of Alcalá, Madrid, SpainSearch for more papers by this authorPere Ginès, Pere Ginès Liver Unit, Institute of Digestive and Metabolic Diseases, Hospital Clínic, Institut d'Investigacions Biomèdiques, August Pi-Sunyer (IDIBAPS), University of Barcelona, Barcelona, SpainSearch for more papers by this authorVíctor Moreira, Víctor Moreira Hepatic Hemodynamic Unit, Gastroenterology Department, Hospital Ramón y Cajal, University of Alcalá, Madrid, SpainSearch for more papers by this authorJosé María Milicua, José María Milicua Hepatic Hemodynamic Unit, Gastroenterology Department, Hospital Ramón y Cajal, University of Alcalá, Madrid, SpainSearch for more papers by this authorWladimiro Jiménez, Wladimiro Jiménez Hormonal Laboratory, IDIBAPS, Hospital Clinic, University of Barcelona, Barcelona, SpainSearch for more papers by this authorVicente Arroyo, Vicente Arroyo Liver Unit, Institute of Digestive and Metabolic Diseases, Hospital Clínic, Institut d'Investigacions Biomèdiques, August Pi-Sunyer (IDIBAPS), University of Barcelona, Barcelona, SpainSearch for more papers by this author First published: 23 June 2005 https://doi.org/10.1002/hep.20766Citations: 400 † Potential conflict of interest: Nothing to report. AboutSectionsPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinked InRedditWechat Abstract The pathogenic mechanism of hepatorenal syndrome is not well established. We investigated the circulatory function in cirrhosis before and after the development of hepatorenal syndrome. Systemic and hepatic hemodynamics and the activity of endogenous vasoactive systems were measured in 66 patients who had cirrhosis with tense ascites and normal serum creatinine levels; measurements were repeated at follow-up in 27 cases in whom hepatorenal syndrome had developed. At baseline, mean arterial pressure and cardiac output were significantly higher, and hepatic venous pressure gradient, plasma renin activity, and norepinephrine concentration were significantly lower in patients who did not develop hepatorenal syndrome compared with those presenting with this complication. Peripheral vascular resistance was decreased to the same extent in the two groups. Plasma renin activity and cardiac output were the only independent predictors of hepatorenal syndrome. Hepatorenal syndrome occurred in the setting of a significant reduction in mean arterial pressure (83 ± 9 to 75 ± 7 mmHg; P < .001), cardiac output (6.0 ± 1.2 to 5.4 ± 1.5 L/min; P < .01), and wegded pulmonary pressure (9.2 ± 2.6 to 7.5 ± 2.6 mmHg; P < .001) and an increase in plasma renin activity (9.9 ± 5.2 to 17.5 ± 11.4 ng/mL · hr; P < .001), norepinephrine concentration (571 ± 241 to 965 ± 502 pg/mL; P < .001), and hepatic venous pressure gradient. No changes were observed in peripheral vascular resistance. In conclusion, these data indicate that hepatorenal syndrome is the result of a decrease in cardiac output in the setting of a severe arterial vasodilation. (HEPATOLOGY 2005.) Hepatorenal syndrome is a functional renal failure due to intense renal vasoconstriction that frequently develops in patients with cirrhosis and ascites.1 Two types of hepatorenal syndrome have been identified.2 Type 1 is characterized by rapidly progressive renal failure. It frequently follows a precipitating event—usually an infection—and is associated with extremely short survival. Type 2 is characterized by moderate and steady renal failure that develops insidiously. It is usually detected in patients who respond poorly to diuretics and is associated with longer survival. Hepatorenal syndrome occurs in the setting of a circulatory dysfunction characterized by arterial hypotension and marked activation of the renin-angiotensin and sympathetic nervous systems.2 Because there is vasoconstriction in the kidneys3 and in other extrasplanchnic territories,4, 5 the suggestion has been raised that hepatorenal syndrome is caused by an accentuation of the splanchnic arterial vasodilation present in nonazotemic patients with cirrhosis and ascites.6 However, there is no study proving this contention. The potential differences in systemic hemodynamics between type 1 and type 2 hepatorenal syndrome have never been explored. This article reports a study assessing systemic and hepatic hemodynamics and the activity of the endogenous vasoactive systems in a large series of patients who had cirrhosis with ascites before and after the development of hepatorenal syndrome. Patients and Methods Study Design. Patients under 75 years of age without insulin-dependent diabetes mellitus, arterial hypertension, or any significant disease other than cirrhosis who were admitted to the hospital with tense ascites and normal serum creatinine concentration (<1.2 mg/dL) were considered for the study. Patients with tense ascites and infection or gastrointestinal hemorrhage were considered after 5 days of recovery from these complications; patients with encephalopathy were considered after 2 days of recovery provided they showed normal serum creatinine concentration at the time of resolution of these complications. Diagnosis of cirrhosis was based on histology or on clinical, laboratory, and ultrasonography findings. Complete history and physical examination, chest and abdominal X-rays, electrocardiography, abdominal ultrasonography, laboratory tests, and blood and ascitic fluid cultures were performed. Patients were excluded if they had proteinuria above 500 mg/dL, abnormal renal ultrasonography, or hepatocellular carcinoma. Patients gave written informed consent to participate in the study, which was approved by the Ethics Committee of the Hospital Ramón y Cajal and conducted according to the guidelines of Good Clinical Practice. A baseline study was performed after at least 4 days on a 50-70 mmol/d sodium diet and without diuretics or beta-blockers. At 8 A.M. of the fifth day, after overnight fasting and following 1 hour of bed rest, samples were obtained to measure liver and renal function tests, plasma renin activity, and plasma concentrations of aldosterone and norepinephrine. Urine was subsequently collected for 24 hours. Hemodynamic measurements were performed on the sixth day. Patients were then treated by total paracentesis plus intravenous albumin (8 g/L of ascitic fluid removed; Grifols International S.A., Barcelona, Spain), discharged from the hospital with diuretics, and followed up until the end of the study (1 year after the inclusion of the last patient), liver transplantation, or death. Diuretic dosage was adjusted to prevent ascites recurrence. Patients were advised to avoid nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Patients who developed hepatorenal syndrome during follow-up were studied again using an identical protocol. Because of the high prevalence of prerenal azotemia in decompensated patients with cirrhosis who were treated with diuretics, and because of the complexity of the differential diagnosis of hepatorenal syndrome, which requires an acute expansion of the plasma volume, renal failure detected in otherwise uncomplicated patients during their regular follow-up visits to the outpatient clinic were considered to be diuretic-induced. Hepatorenal syndrome was therefore diagnosed in all patients during a hospital admission for the treatment of a complication: tense ascites refractory to diuretics in most patients with type 2 hepatorenal syndrome and in some with type 1 hepatorenal syndrome; encephalopathy; infection; or gastrointestinal hemorrhage. In 1 patient, hepatorenal syndrome was detected in the postoperative period of a partial hepatectomy to remove a hepatocellular carcinoma. The diagnostic criteria for hepatorenal syndrome were those proposed by the International Ascites Club.2 In patients with bacterial infections or gastrointestinal hemorrhage and in patients with hepatic encephalopathy, the protocol was repeated after 5 and 2 days, respectively, of recovery from these complications. Ascites was treated after completion of the protocol. No patient had more than one follow-up investigation. Hemodynamic and Neurohormonal Measurements. Under local anesthesia, a catheter introducer (USCI International, Galway, Ireland) was placed in the right jugular vein using the Seldinger technique. Under fluoroscopic guidance, a Swan-Ganz catheter (Edwards Laboratory, Los Angeles, CA) was advanced into the pulmonary artery for measurement of cardiopulmonary pressures and cardiac output via thermodilution. A 7 French balloon-tipped catheter (MediTech Cooper Scientific Corp., Watertown, MA) was advanced into the main right hepatic vein to measure wedged and free hepatic venous pressures and the hepatic venous pressure gradient. Measurements were performed in triplicate, and the average was taken.7 The external zero-pressure point was at the level of the right atrium (midaxillary line). The hepatic blood flow was measured during a continuous intravenous infusion of an indocyanine green solution (Serb; Laboratoires Pharmaceutiques, Paris, France) at a constant rate of 0.1 or 0.2 mg/min−1 (Child-Turcotte-Pugh class C and B patients, respectively) as previously described.8 A hepatic extraction of more than 10% and steady venous indocyanine green solution levels were required for the calculation of hepatic blood flow. Heart rate and arterial pressure were measured with an automatic sphyngomanometer (Dinamap-Critikion, Tampa, FL). Systemic vascular resistance was calculated as mean arterial pressure (mm Hg) − right atrial pressure (mm Hg)/cardiac output (L/min−1) × 80. Stroke work was calculated as (MAP-PWCP) × (stroke volume) × 0.0136 (gm-m). Left ventricular stroke work was calculated as systolic arterial pressure × systolic volume × 0.0136 (gm-m). Plasma renin activity and plasma concentration of aldosterone and norepinephrine were determined via radioimmunoassay (Clinical Assays, Cambridge, MA; Diagnostic and Products Corp., Los Angeles, CA; and CAIBL Laboratories, Hamburg, Germany, respectively).9, 10 Values in healthy subjects on a low sodium diet were: 1.35 ± 0.94 ng/mL · hr, 24.2 ± 11.3 ng/dL, and 253 ± 114 pg/mL, respectively. Statistical Analysis. Calculations were performed with SPSS version 10.0 software (SPSS, Chicago, IL). Comparisons between groups were performed with the chi-square test or Fisher exact test for categorical data and the Student t test and Mann-Whitney test for continuous data. Stepwise logistic regression was used to identify independent predictors for development of hepatorenal syndrome. Probability of survival curves was constructed using the Kaplan-Meier method and was compared with the log-rank test. Patients submitted to liver transplantation or who were lost from follow-up were considered censored. Results are expressed as the mean ± SD. All reported P values are two-tailed, with values less than .05 considered significant. Results Clinical Data. Eighty-two patients admitted between February 1995 and November 1999 who agreed to participate in the study were considered. Nine patients were excluded before baseline investigations because of hepatocellular carcinoma (n = 5) or renal, cardiac, or respiratory disease (n = 4). Seven additional patients were excluded after baseline investigations because they were lost from follow-up (n = 6) or refused to continue in the study (n = 1). The investigation thus included 66 patients. Forty-seven of the patients were male, and the mean age was 60 ± 9 years. The cause of cirrhosis was alcoholic in 35 patients, hepatitis C virus infection in 25, and alcohol plus hepatitis C in 6. Fifteen of the 41 patients with alcoholism were active drinkers at inclusion. Four of them stopped drinking during follow-up. On the other hand, 5 out the 26 abstainers at inclusion reassumed alcohol intake during the study period. Most of the patients were admitted to the hospital for the treatment of an episode of tense ascites alone (n = 54) or associated to hepatic encephalopathy (n = 6). The remaining 6 patients were admitted with ascites and severe infections (n = 4) or gastrointestinal hemorrhage (n = 2). In these 6 patients, arterial pressure, pulse rate, and renal function remained stable during the 5-day washout period between recovery from these complications and the initiation of the protocol. At inclusion, 34 patients were Child-Turcotte-Pugh grade C, and 32 were grade B. Five patients (2 with hepatorenal syndrome) underwent transplantation. The 7 patients excluded after baseline measurements did not differ from the 65 included into the study regarding the cause of cirrhosis (4 had alcoholic cirrhosis and 3 had cirrhosis associated with hepatitis C) and Child-Turcotte-Pugh grade (3 were grade B and 4 were grade C). There were also no differences between patients excluded after baseline measurements and those included into the study in age, sex, renal and hepatic function, systemic and hepatic hemodynamics, and degree of activity of the renin-angiotensin and sympathetic nervous systems (data not shown). Thirty-nine patients did not develop hepatorenal syndrome during the study period (group A). The remaining 27 patients developed hepatorenal syndrome (group B). The prevalence of hepatorenal syndrome was unrelated to the cause of cirrhosis. On the other hand, in patients with alcohol-associated cirrhosis, the prevalence of hepatorenal syndrome was similar in active drinkers (8 cases with hepatorenal syndrome from the 20 active drinkers at inclusion or during follow-up) and abstainers (7 cases with hepatorenal syndrome from the 21 patients who abstained throughout the study period). Hepatorenal syndrome was type 1 in 12 cases and type 2 in 15. Type 1 hepatorenal syndrome was chronologically related to severe bacterial infection in 6 cases and to surgical operation and variceal hemorrhage in 1 case. Type 1 hepatorenal syndrome was detected during a hospitalization for refractory ascites (n = 2) and hepatic encephalopathy (n = 3) in the 5 patients without a precipitating event. The time between baseline and follow-up studies in patients developing hepatorenal syndrome was 359 ± 212 days (275 ± 153 and 425 ± 233 in patients with type 1 and type 2 hepatorenal syndrome, respectively). The mean follow-up period in the group A patients was 639 ± 329 days. Differences Between Patients From Groups A and B at Baseline and Changes Associated With the Development of Hepatorenal Syndrome in Patients From Group B. At baseline, patients from group A showed significantly higher mean arterial pressure, cardiac output, stroke volume, stroke work, and urinary sodium excretion and significantly lower plasma renin activity, plasma concentrations of aldosterone and norepinephrine, wedged hepatic venous pressure, and hepatic venous pressure gradient compared with patients from group B (Table 1). Although baseline serum creatinine was within the normal limits in all cases, the mean value was significantly lower in group A. There were no differences in peripheral vascular resistance and heart rate. Of the 10 variables showing significant difference between groups, only plasma renin activity (RR: 31.3; 95% CI: 6.5-150.3; P < .0001) and cardiac output (RR: 5.8; 95% CI: 1.3-25.2; P < .05) were independently associated with the development of hepatorenal syndrome according to a multivariate analysis (Fig. 1). Table 1. Baseline Measurements in Patients Who Did Not Develop Hepatorenal Syndrome (Group A) and Baseline and Follow-up Measurements in Patients Who Presented With Hepatorenal Syndrome (Group B) Group A (n = 39) Group B (n = 27) Baseline Measurements Baseline Measurements Follow-up Measurements Serum bilirubin (mg/dL) 2.7 ± 1.9 3.8 ± 3.9 4.3 ± 3.9 Serum albumin (g/L) 24 ± 4 24 ± 5 24 ± 4 Prothrombin index (%) 64 ± 14 59 ± 14 51 ± 13††††††††, ††† P < .001 with respect to baseline values of group B. Child-Turcotte-Pugh score (points) 9.7 ± 1.3 9.9 ± 1.3 10.8 ± 2.1†† P < .05; MELD score (points) 13.7 ± 4.0 15.8 ± 4.6 25.7 ± 6.8††††††††, ††† P < .001 with respect to baseline values of group B. Serum creatinine (mg/dL) 0.85 ± 0.18 1.05 ± 0.26****** P < .005; 3.03 ± 1.49††††††††, ††† P < .001 with respect to baseline values of group B. Serum sodium (mmol/L) 134.5 ± 4.8 132.6 ± 4.6 127.0 ± 5.1††††††††, ††† P < .001 with respect to baseline values of group B. Urinary sodium (mmol/L) 17.4 ± 18.9 7.0 ± 6.1****** P < .005; 4.0 ± 4.5†† P < .05; MAP (mmHg) 88 ± 9 83 ± 9** P < .05; 75 ± 7††††††††, ††† P < .001 with respect to baseline values of group B. HR (bpm) 87 ± 15 85 ± 13 82 ± 14 RAP (mmHg) 6.7 ± 2.5 6.9 ± 2.6 5.7 ± 2.2†† P < .05; PAP (mmHg) 15.2 ± 3.8 14.3 ± 4.3 12.8 ± 2.8†††† P < .01; PCWP (mmHg) 9.2 ± 3.2 9.2 ± 2.6 7.5 ± 2.6††††††††, ††† P < .001 with respect to baseline values of group B. CO (L/min) 7.2 ± 1.8 6.0 ± 1.2**** P < .01; 5.4 ± 1.5†††††††, ††† P < .001 with respect to baseline values of group B. SVR (dyne · s/cm−5) 962.0 ± 256.4 1,058.6 ± 265.6 1,096.1 ± 327.6 Stroke volume (mL/beat) 85.2 ± 17.0 73.2 ± 18.9** P < .05; 65.3 ± 18.8†† P < .05; Stroke work (gm-m) 91.3 ± 17.9 75.3 ± 22.9**** P < .01; 62.7 ± 21.3††††††††, ††† P < .001 with respect to baseline values of group B. Left ventricular stroke work (gm-m) 140.0 ± 32.6 114.2 ± 43.5** P < .05; 88.5 ± 32.3††††††††, ††† P < .001 with respect to baseline values of group B. Plasma renin activity (ng/mL · hr) 3.1 ± 2.3 9.9 ± 5.2******** P < .001 with respect to baseline values of group A. 17.5 ± 11.4††††††††, ††† P < .001 with respect to baseline values of group B. Plasma aldosterone (ng/dL) 32.0 ± 30.7 130.5 ± 69.4****** P < .005; 202.5 ± 130.0††††††††, ††† P < .001 with respect to baseline values of group B. Plasma norepinephrine (pg/mL) 221.6 ± 68.2 571.1 ± 241.1******** P < .001 with respect to baseline values of group A. 965.0 ± 502.5††††††††, ††† P < .001 with respect to baseline values of group B. WHVP (mmHg) 28.0 ± 4.0 30.5 ± 4.0** P < .05; 29.5 ± 5.0 FHVP (mmHg) 11.5 ± 3.0 11.0 ± 4.0 8.5 ± 3.5†††† P < .01; HVPG (mmHg) 16.5 ± 3.0 19.5 ± 3.0****** P < .005; 21.0 ± 4.0†††† P < .01; HBF (mL/min)‡‡ A hepatic extraction greater than 10% was required for the calculation of hepatic blood flow in 15 patients of group A and 19 patients of group B. 1,123 ± 328.0 948 ± 221.1 713 ± 188.4††††††††, ††† P < .001 with respect to baseline values of group B. NOTE. Data are presented as mean ± SD. Abbreviations: MELD, Model for End-Stage Liver Disease; MAP, mean arterial pressure; HR, heart rate; RAP, right atrial pressure; PAP, pulmonary artery pressure; PCWP, pulmonary capillary wedged pressure; CO, cardiac output; SVR, systemic vascular resistance; WHVP, wedged hepatic venous pressure; FHVP, free hepatic venous pressure; HVPG, hepatic venous pressure gradient; HBF, hepatic blood flow. * P < .05; ** P < .01; *** P < .005; **** P < .001 with respect to baseline values of group A. † P < .05; †† P < .01; g P < .005; ††††, ††† P < .001 with respect to baseline values of group B. ‡ A hepatic extraction greater than 10% was required for the calculation of hepatic blood flow in 15 patients of group A and 19 patients of group B. Figure 1Open in figure viewerPowerPoint (A) Probability of developing hepatorenal syndrome during follow-up in patients with baseline plasma renin activity equal or lower and higher than 4 ng/mL · hr (upper value in healthy subjects on a 50-mEq sodium diet during 5 days). (B) Probability of developing hepatorenal syndrome during follow-up in patients with baseline cardiac output higher and lower than 6 L/min (median value in the entire series of patients). Development of hepatorenal syndrome in group B was associated with a significant decrease in prothrombin index; an increase in Child-Turcotte-Pugh score, Model for End-Stage Liver Disease score, and hepatic venous pressure gradient; a reduction in hepatic blood flow; dilutional hyponatremia; a significant decrease in mean arterial pressure, cardiac output, stroke volume, stroke work, and cardiopulmonary pressures (pulmonary capillary wedged pressure, pulmonary artery pressure, and right atrial pressure); and marked stimulation of the renin-angiotensin-aldosterone system and sympathetic nervous system (Table 1; Figs. 2, 3). No significant changes were observed in heart rate and peripheral vascular resistance (Table 1; Fig. 3). Figure 2Open in figure viewerPowerPoint Individual changes of mean arterial pressure, cardiac output, and pulmonary capillary wedged pressure associated with hepatorenal syndrome in patients from group B. BS-M, baseline measurements; HRS-M, measurements after development of hepatorenal syndrome. Figure 3Open in figure viewerPowerPoint Individual changes in systemic vascular resistance and plasma renin activity associated with hepatorenal syndrome in patients from group B. Systemic vascular resistance remained unchanged despite a marked increase in plasma renin activity, suggesting an accentuation of the arterial vasodilatation already present in nonazotemic cirrhosis with ascites compensated by a stimulation of the renin-angiotensin system and other endogenous vasoconstrictors. BS-M, baseline measurements; HRS-M, measurements after development of hepatorenal syndrome. Differences Between Patients With Type 1 and Type 2 Hepatorenal Syndrome. The only significant difference between patients who developed type 1 and type 2 hepatorenal syndrome at baseline was a higher plasma renin activity and higher aldosterone and norepinephrine concentration (P < .001) in the former group of patients (Tables 2, 3). Table 2. Baseline and Follow-up Measurements in Patients Who Developed Type 2 Hepatorenal Syndrome Baseline Measurements (n = 15) Follow-up Measurements (n = 15) P Value Serum bilirubin (mg/dL) 3.7 ± 4.6 3.2 ± 3.0 NS Serum albumin (g/L) 26 ± 5 26 ± 4 NS Prothrombin index (%) 59 ± 13 55 ± 14 NS Child-Turcotte-Pugh score (points) 9.8 ± 1.6 9.8 ± 1.9 NS MELD score (points) 15.6 ± 4.9 21.9 ± 5.7 <.001 Serum creatinine (mg/dL) 1.05 ± 0.2 2.11 ± 0.4 <.001 Serum sodium (mmol/L) 133.2 ± 4.7 129.6 ± 4.0 .01 Urinary sodium (mmol/L) 7.2 ± 6.2 5.6 ± 5.1 NS MAP (mmHg) 86 ± 10 79 ± 7 .005 HR (bpm) 84 ± 12 80 ± 14 NS RAP (mmHg) 6.8 ± 2.1 6.1 ± 1.8 NS PAP (mmHg) 14.0 ± 3.0 12.9 ± 2.1 NS PCWP (mmHg) 8.9 ± 1.6 8.3 ± 2.0 NS CO (L/min) 6.2 ± 1.4 5.8 ± 1.2 NS SVR (dyne · s/cm−5) 1,032.0 ± 251.3 1,014.3 ± 276.4 NS Stroke volume (mL/beat) 75.6 ± 19.8 71.7 ± 18.2 NS Stroke work (gm-m) 79.5 ± 28.1 73.9 ± 20.3 NS Left ventricular stroke work (gm-m) 120.8 ± 53.5 106.5 ± 29.9 NS Plasma renin activity (ng/mL · hr) 7.5 ± 3.7 11.9 ± 4.8 <.001 Plasma aldosterone (ng/dL) 86.8 ± 61.3 118.4 ± 80.1 .01 Plasma norepinephrine (pg/mL) 411.8 ± 155.4 628.8 ± 320.3 <.01 WHVP (mmHg) 29.5 ± 5.5 27.5 ± 5.5 <.005 FHVP (mmHg) 10.5 ± 4.0 8.0 ± 3.0 <.005 HVPG (mmHg) 19.0 ± 3.2 19.5 ± 2.0 NS HBF (mL/min)** A hepatic extraction greater than 10% was required for the calculation of hepatic blood flow in 10 patients. 1,064 ± 223 824 ± 180 <.005 NOTE. Data are presented as mean ± SD. Abbreviations: NS, not significant; MELD, Model for End-Stage Liver Disease; MAP, mean arterial pressure; HR, heart rate; RAP, right atrial pressure; PAP, pulmonary artery pressure; PCWP, pulmonary capillary wedged pressure; CO, cardiac output; SVR, systemic vascular resistance; WHVP, wedged hepatic venous pressure; FHVP, free hepatic venous pressure; HVPG, hepatic venous pressure gradient; HBF, hepatic blood flow. * A hepatic extraction greater than 10% was required for the calculation of hepatic blood flow in 10 patients. Table 3. Baseline and Follow-up Measurements in Patients Who Developed Type 1 Hepatorenal Syndrome Baseline Measurements (n = 12) Follow-up Measurements (n = 12) P Value Serum bilirubin (mg/dL) 3.8 ± 2.8 5.6 ± 4.5 <.05 Serum albumin (g/L) 23 ± 4 22 ± 4 NS Prothrombin index (%) 59 ± 15 46 ± 10 <.05 Child-Turcotte-Pugh score (points) 10.1 ± 0.9 12.0 ± 1.7**** P < .01; <.005 MELD score (points) 16.0 ± 4.5 30.4 ± 5.1******** P < .001 with respect to values (baseline and follow-up) of patients who developed type 2 hepatorenal syndrome shown in Table 2. <.001 Serum creatinine (mg/dL) 1.04 ± 0.3 4.26 ± 1.4******** P < .001 with respect to values (baseline and follow-up) of patients who developed type 2 hepatorenal syndrome shown in Table 2.

Vasopressin analogues associated with albumin improve renal function in hepatorenal syndrome (HRS). The current study was aimed at assessing the efficacy of the treatment, predictive factors of response, recurrence of HRS, and survival after therapy. Twenty-one consecutive patients with HRS (16 with type 1 HRS, 5 with type 2 HRS) received terlipressin (0.5-2 mg/4 hours intravenously) until complete response was achieved (serum creatinine level < 1.5 mg/dL) or for 15 days; 13 patients received intravenous albumin together with terlipressin. Twelve of the 21 patients (57%) showed complete response. Albumin administration was the only predictive factor of complete response (77% in patients receiving terlipressin and albumin vs. 25% in those receiving terlipressin alone, P = .03). Treatment with terlipressin and albumin was associated with a remarkable decrease in serum creatinine level, increase in arterial pressure, and suppression of the renin-aldosterone system. By contrast, no significant changes in these parameters were found in patients treated with terlipressin alone. Only 1 patient showed ischemic adverse effects. Recurrence of HRS occurred in 17% of patients with complete response. The occurrence of complete response was associated with an improved survival. In conclusion, terlipressin therapy reverses HRS in a high proportion of patients. Recurrence rate after treatment withdrawal is uncommon. Albumin appears to improve markedly the beneficial effects of terlipressin.

To identify prognostic factors in cirrhotic patients admitted to the hospital for the treatment of an episode of ascites, a survival analysis was performed in a series of 138 patients hospitalized in our Unit between 1080 and 1085.Mean follow-up was 12.8 + 14.2 mo (mean + SD).A total of 38 variables based on history, physical examination, hepatic biochemical tests, renal function tests, and endogenous vasoactive systems were analyzed for prognostic value.Eighteen of these variables had prognostic value in the univariate analysis.A multivariate analysis (Cox's regression method) disclosed that 7 of these 18 variables had independent prognostic value.Of these independent predictors of survival, mean arterial pressure and plasma norepinephrine concentration were the variables that best predicted prognosis.Two other variables that independently correlated with survival were urinary sodium excretion and glomerular filtration rate.The remaining three independent predictors of survival were nutritional status, hepatomegaly, and serum albumin concentration.Therefore, these findings indicate that, in patients with cirrhosis and ascites, parameters estimating systemic hemodynamics and renal function are better predictors of survival than those routinely used to estimate hepatic function.

To investigate whether paracentesis could be an alternative therapy for ascites, 117 cirrhotics with tense ascites were randomly allocated into two groups.Fifty-eight patients (group 1) were treated with paracentesis (4-6 L/day until disappearance of ascites) and intravenous albumin infusion [40 g after each tap).Fifty-nine patients [group 2) were treated with spironolactone (200-400 mg/day) plus furosemide (40-240 mg/dayJ.Patients from group 2 not responding to diuretics were treated with a LeVeen shunt.After disappearance of ascites, patients from both groups were discharged from hospital and were instructed to take diuretics.Patients developing tense ascites during follow-up were readmitted to hospital and treated according to their initial schedule.Paracentesis was effective in elim-

HepatologyVolume 27, Issue 5 p. 1227-1232 Original ArticleFree Access Tumor necrosis factor and interleukin-6 in spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: Relationship with the development of renal impairment and mortality Miguel Navasa, Corresponding Author Miguel Navasa Liver Unit, Department of Internal Medicine, Hospital Clínic i Provincial, University of BarcelonaMiquel Navasa, Liver Unit, Hospital Clínic i Provincial, Villarroel 170, 08036 Barcelona, Spain===Search for more papers by this authorAntonio Follo, Antonio Follo Liver Unit, Department of Internal Medicine, Hospital Clínic i Provincial, University of BarcelonaSearch for more papers by this authorXavier Filella, Xavier Filella Biochemistry Laboratory, Hospital Clínic i Provincial, University of BarcelonaSearch for more papers by this authorWladimiro Jiménez, Wladimiro Jiménez Hormonal Laboratory, Hospital Clínic i Provincial, University of BarcelonaSearch for more papers by this authorAnna Francitorra, Anna Francitorra Liver Unit, Department of Internal Medicine, Hospital Clínic i Provincial, University of BarcelonaSearch for more papers by this authorRamón Planas, Ramón Planas Gastroenterology Department, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, SpainSearch for more papers by this authorAntoni Rimola, Antoni Rimola Liver Unit, Department of Internal Medicine, Hospital Clínic i Provincial, University of BarcelonaSearch for more papers by this authorVicente Arroyo, Vicente Arroyo Liver Unit, Department of Internal Medicine, Hospital Clínic i Provincial, University of BarcelonaSearch for more papers by this authorJoan Rodés, Joan Rodés Liver Unit, Department of Internal Medicine, Hospital Clínic i Provincial, University of BarcelonaSearch for more papers by this author Miguel Navasa, Corresponding Author Miguel Navasa Liver Unit, Department of Internal Medicine, Hospital Clínic i Provincial, University of BarcelonaMiquel Navasa, Liver Unit, Hospital Clínic i Provincial, Villarroel 170, 08036 Barcelona, Spain===Search for more papers by this authorAntonio Follo, Antonio Follo Liver Unit, Department of Internal Medicine, Hospital Clínic i Provincial, University of BarcelonaSearch for more papers by this authorXavier Filella, Xavier Filella Biochemistry Laboratory, Hospital Clínic i Provincial, University of BarcelonaSearch for more papers by this authorWladimiro Jiménez, Wladimiro Jiménez Hormonal Laboratory, Hospital Clínic i Provincial, University of BarcelonaSearch for more papers by this authorAnna Francitorra, Anna Francitorra Liver Unit, Department of Internal Medicine, Hospital Clínic i Provincial, University of BarcelonaSearch for more papers by this authorRamón Planas, Ramón Planas Gastroenterology Department, Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona, SpainSearch for more papers by this authorAntoni Rimola, Antoni Rimola Liver Unit, Department of Internal Medicine, Hospital Clínic i Provincial, University of BarcelonaSearch for more papers by this authorVicente Arroyo, Vicente Arroyo Liver Unit, Department of Internal Medicine, Hospital Clínic i Provincial, University of BarcelonaSearch for more papers by this authorJoan Rodés, Joan Rodés Liver Unit, Department of Internal Medicine, Hospital Clínic i Provincial, University of BarcelonaSearch for more papers by this author First published: 30 December 2003 https://doi.org/10.1002/hep.510270507Citations: 331AboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onEmailFacebookTwitterLinkedInRedditWechat Abstract Spontaneous bacterial peritonitis (SBP) is associated with an important production of inflammatory mediators. However, it is unknown whether there is a relationship between the abdominal production of these mediators and the development of renal impairment, one of the most important prognostic parameters in spontaneous bacterial peritonitis. We studied 52 cirrhotic patients at diagnosis and resolution of the infection, by measuring endotoxin, tumor necrosis factor (TNF), and interleukin-6 (IL-6) levels in plasma and ascitic fluid. Thirteen patients (25%) developed renal impairment. Patients developing renal impairment showed significantly higher plasma and ascitic fluid cytokine levels at diagnosis of infection than patients who did not (plasma TNF-α: 96.0 ± 38.7 vs. 39.1 ± 3.6 pg/mL, P = .0209; ascitic fluid TNF-α: 474.5 ± 118.1 vs. 160.8 ± 42.7 pg/mL, P = .0173; plasma IL-6: 6,635 ± 2,897 vs. 458 ± 109 pg/mL, P = .0004; ascitic fluid IL-6: 182,559 ± 47,328 vs. 39,250 ± 10,803 pg/mL, P = .0001). Independent predictors of development of renal impairment at diagnosis were: renal failure (blood urea nitrogen > 30 mg/dL or serum creatinine > 1.5 mg/dL) (P < .001), IL-6 levels in ascitic fluid (P < .001), and mean arterial pressure (P < .05). Ten of the 13 (77%) patients who developed renal impairment died during hospitalization, but only 2 of the 39 (5%) patients who did not (P= .0001). In addition, renal failure at diagnosis of the infection was the only independent predictor of hospital mortality (P < .001). In conclusion, the inflammatory response to the infection may be an important mechanism of renal impairment and the associated mortality in SBP. REFERENCES 1 Bone RC. The pathogenesis of sepsis. Ann Intern Med 1991; 115: 457–469.MEDLINE 2 Billiau A, Vandekerckhove F. Cytokines and their interactions with other inflammatory mediators in the pathogenesis of sepsis and septic shock. Eur J Clin Invest 1991; 21: 559–573.MEDLINE 3 Byl B, Roucloux I, Crusiaux A, Dupont E, Devière J. Tumor necrosis factor a and interleukin 6 plasma levels in infected cirrhotic patients. Gastroenterology 1993; 104: 1492–1497.MEDLINE 4 Zeni F, Tardy B, Vindimian M, Comtet C, Page Y, Cusey I, Bertrand JC. High levels of tumor necrosis factor-α and interleukin-6 in the ascitic fluid of cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis. Clin Infect Dis 1993; 17: 218–223.MEDLINE 5 Propst T, Propst A, Herold M, Schauer G, Judmaier G, Braunsteiner H, Stöffler G, et al. Spontaneous bacterial peritonitis is associated with high levels of interleukin-6 and its secondary mediators in ascitic fluid. Eur J Clin Invest 1993; 23: 832–836.MEDLINE 6 Felver ME, Mezey E, McGuire M, Mitchell MC, Herlong F, Veech GA, Veech Rl. Plasma tumor necrosis factor α predicts decreased long-term survival in severe alcoholic hepatitis. Alcohol Clin Exp Res 1990; 14: 255–259.MEDLINE 7 Sheron N, Bird G, Goka J, Williams R. Elevated plasma interleukin-6 and increased severity and mortality in alcoholic hepatitis. Clin Exp Immunol 1991; 84: 449–453.MEDLINE 8 Follo A, Llovet JM, Navasa M, Planas R, Forns X, Francitorra A, Rimola A, et al. Renal impairment after spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: incidence, clinical course, predictive factors and prognosis. Hepatology 1994; 20: 1495–1501.MEDLINE 9 Runyon BA, Hoefs JC. Culture-negative neutrocytic ascites: a variant of spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 1984; 4: 1209–1211.MEDLINE 10 Pérez Ayuso RM, Arroyo V, Camps J, Rimola A, Gaya J, Costa J, Rivera F, et al. Evidence that renal prostaglandins are involved in renal water metabolism in cirrhosis. Kidney Int 1984; 26: 72–80.MEDLINE 11 Toledo C, Salmerón JM, Rimola A, Navasa M, Arroyo V, Llach J, Ginès A, et al. Spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: predictive factors of infection resolution and survival in patients treated with cefotaxime. Hepatology 1993; 17: 251–257.MEDLINE 12 Rimola A, Salmerón JM, Clemente G, Rodrigo L, Obrador A, Miranda ML, Guarner C, et al. Two different dosages of cefotaxime in the treatment of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: results of a prospective, randomized, multicenter study. Hepatology 1995; 21: 674–679.MEDLINE 13 Navasa M, Follo A, Llovet JM, Clemente G, Vargas V, Rimola A, Marco F, et al. Randomized, comparative study of oral ofloxacin versus intravenous cefotaxime in spontaneous bacterial peritonitis. Gastroenterology 1996; 111: 1011–1017.MEDLINE 14 Runyon BA, Canawati HN, Akriavidis EA. Optimization of ascitic fluid culture technique. Gastroenterology 1988; 95: 1351–1355.MEDLINE 15 Akriavidis EA, Runyon BA. Utility of an algorithm in differentiating spontaneous from secondary bacterial peritonitis. Gastroenterology 1990; 98: 127–133.MEDLINE 16 Runyon BA, Antillon MR. Ascitic fluid pH and lactate: insensitive and nonspecific tests in detecting ascitic fluid infection. Hepatology 1991; 13: 929–935.MEDLINE 17 Nathan CF. Secretory products of macrophages. J Clin Invest 1987; 79: 319–326.MEDLINE 18 Topley N, Jörres A, Luttmann W, Petersen M, Lang M, Thierauch KH, Müller C, et al. Human peritoneal mesothelial cells synthesize IL-6: induction by IL-1β and TNFα. Kidney Int 1993; 43: 226–233.MEDLINE 19 Topley N, Williams JD. Role of the peritoneal membrane in the control of inflammation in the peritoneal cavity. Kidney Int 1994; 46(Suppl 48: S71–S78. 20 Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, Epstein M, Henriksen JH, Rodés J. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology 1988; 8: 1151–1157.MEDLINE 21 Vallance P, Moncada S. Hyperdynamic circulation in cirrhosis: a role for nitric oxide? Lancet 1991; 337: 776–778.MEDLINE 22 Claria J, Jimenez W, Ros J, Asbert M, Castro A, Arroyo V, Rivera F, et al. Pathogenesis of arterial hypotension in cirrhotic rats with ascites: the role of endogenous nitric oxide. Hepatology 1992; 15: 343–349.MEDLINE 23 Niederberger M, Ginès P, Tsai P, Martin PY, Morris K, Weigert A, McMurtry I, et al. Increased aortic cyclic guanosine monophosphate concentration in experimental cirrhosis in rats: evidence for a role of nitric oxide in the pathogenesis of arterial vasodilation in cirrhosis. Hepatology 1995; 21: 1625–1631.MEDLINE 24 Albillos A, Rossi I, Cacho G, Mart&ıacute;nez MV, Millán I, Abreu L, Barrios C, et al. Enhanced endothelium-dependent vasodilation in patients with cirrhosis. Am J Physiol 1995; 268 (Gastrointest Liver Physiol 31): G459–G464.MEDLINE 25 Battista S, Bar F, Mengozzi G, Zanon E, Grosso M, Molino G. Hyperdynamic circulation in patients with cirrhosis: direct measurement of nitric oxide levels in hepatic and portal veins. J Hepatol 1997; 26: 75–80.MEDLINE 26 Matsumoto A, Ogura K, Hirata Y, Kakoki M, Watanabe F, Takenaka K, Shiratori Y, et al. Increased nitric oxide in the exhaled air of patients with decompensated liver cirrhosis. Ann Intern Med 1995; 123: 110–113.MEDLINE 27 Moncada S, Palmer RMJ, Higgs EA. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rev 1991; 43: 109–142.MEDLINE 28 Ginès A, Fernández-Esparrach G, Monescillo A, Vila C, Domenech E, Abecasis R, Angeli P, et al. Randomized trial comparing albumin, dextran-70 and polygeline in cirrhotic patients with ascites treated by paracentesis. Gastroenterology 1996; 111: 1011–1017.MEDLINE 29 Ruiz del Arbol L. Monescillo A, Jimenez W, Garc&ıacute;a-Plaza A, Arroyo V, Rodés J. Paracentesis-induced circulatory dysfunction: mechanims and effect on hepatic hemodynamics in cirrhosis. Gastroenterology 1997; 113: 579–586.MEDLINE 30 Saló J, Ginès A, Ginés P, Piera C, Jiménez W, Guevara M, Fernández-Esparrach G, et al. Effect of therapeutic paracentesis on plasma volume and intravascular escape rate of albumin in patients with cirrhosis. J Hepatol 1997; 27: 645–653.MEDLINE Citing Literature Volume27, Issue5May 1998Pages 1227-1232 ReferencesRelatedInformation

HepatologyVolume 28, Issue 2 p. 416-422 Original ArticleFree Access Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in hepatorenal syndrome: Effects on renal function and vasoactive systems Mónica Guevara, Mónica Guevara Liver Unit and Hepatic Hemodynamic Laboratory, University of Barcelona, Barcelona, Catalunya, SpainSearch for more papers by this authorPere Ginès M.D., Corresponding Author Pere Ginès M.D. Liver Unit and Hepatic Hemodynamic Laboratory, University of Barcelona, Barcelona, Catalunya, SpainLiver Unit, Hospital Clínic, Villarroel, 170, 08036 Barcelona, Catalunya, Spain. Fax: 34-93-451-52-72===Search for more papers by this authorJuan Carlos Bandi, Juan Carlos Bandi Liver Unit and Hepatic Hemodynamic Laboratory, University of Barcelona, Barcelona, Catalunya, SpainSearch for more papers by this authorRosa Gilabert, Rosa Gilabert Radiology Department, University of Barcelona, Barcelona, Catalunya, SpainSearch for more papers by this authorPau Sort, Pau Sort Liver Unit and Hepatic Hemodynamic Laboratory, University of Barcelona, Barcelona, Catalunya, SpainSearch for more papers by this authorWladimiro Jiménez, Wladimiro Jiménez Hormonal Laboratory, Hospital Clínic, Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi-Sunyer, University of Barcelona, Barcelona, Catalunya, SpainSearch for more papers by this authorJuan Carlos Garcia-Pagán, Juan Carlos Garcia-Pagán Liver Unit and Hepatic Hemodynamic Laboratory, University of Barcelona, Barcelona, Catalunya, SpainSearch for more papers by this authorJaume Bosch, Jaume Bosch Liver Unit and Hepatic Hemodynamic Laboratory, University of Barcelona, Barcelona, Catalunya, SpainSearch for more papers by this authorVicente Arroyo, Vicente Arroyo Liver Unit and Hepatic Hemodynamic Laboratory, University of Barcelona, Barcelona, Catalunya, SpainSearch for more papers by this authorJuan Rodés, Juan Rodés Liver Unit and Hepatic Hemodynamic Laboratory, University of Barcelona, Barcelona, Catalunya, SpainSearch for more papers by this author Mónica Guevara, Mónica Guevara Liver Unit and Hepatic Hemodynamic Laboratory, University of Barcelona, Barcelona, Catalunya, SpainSearch for more papers by this authorPere Ginès M.D., Corresponding Author Pere Ginès M.D. Liver Unit and Hepatic Hemodynamic Laboratory, University of Barcelona, Barcelona, Catalunya, SpainLiver Unit, Hospital Clínic, Villarroel, 170, 08036 Barcelona, Catalunya, Spain. Fax: 34-93-451-52-72===Search for more papers by this authorJuan Carlos Bandi, Juan Carlos Bandi Liver Unit and Hepatic Hemodynamic Laboratory, University of Barcelona, Barcelona, Catalunya, SpainSearch for more papers by this authorRosa Gilabert, Rosa Gilabert Radiology Department, University of Barcelona, Barcelona, Catalunya, SpainSearch for more papers by this authorPau Sort, Pau Sort Liver Unit and Hepatic Hemodynamic Laboratory, University of Barcelona, Barcelona, Catalunya, SpainSearch for more papers by this authorWladimiro Jiménez, Wladimiro Jiménez Hormonal Laboratory, Hospital Clínic, Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi-Sunyer, University of Barcelona, Barcelona, Catalunya, SpainSearch for more papers by this authorJuan Carlos Garcia-Pagán, Juan Carlos Garcia-Pagán Liver Unit and Hepatic Hemodynamic Laboratory, University of Barcelona, Barcelona, Catalunya, SpainSearch for more papers by this authorJaume Bosch, Jaume Bosch Liver Unit and Hepatic Hemodynamic Laboratory, University of Barcelona, Barcelona, Catalunya, SpainSearch for more papers by this authorVicente Arroyo, Vicente Arroyo Liver Unit and Hepatic Hemodynamic Laboratory, University of Barcelona, Barcelona, Catalunya, SpainSearch for more papers by this authorJuan Rodés, Juan Rodés Liver Unit and Hepatic Hemodynamic Laboratory, University of Barcelona, Barcelona, Catalunya, SpainSearch for more papers by this author First published: 30 December 2003 https://doi.org/10.1002/hep.510280219Citations: 294AboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Abstract Little information exists on the effects of transjugular intrahepatic portosystemic shunts (TIPS) in the management of cirrhotic patients with hepatorenal syndrome (HRS). The current study was aimed to prospectively evaluate the effects of TIPS on renal function and vasoactive systems in patients with type I HRS. Glomerular filtration rate (GFR) (inulin clearance), renal plasma flow (RPF) (para-aminohippurate clearance), plasma renin activity (PRA), aldosterone (ALDO), norepinephrine (NE), and endothelin (ET) were determined in baseline conditions and at different time intervals after TIPS in 7 patients with type I HRS. TIPS induced a marked reduction of portal pressure gradient (PPG) (20 ± 1 to 10 ± 1 mm Hg; P < .05). Renal function improved in 6 of the 7 patients. Serum creatinine and blood urea nitrogen (BUN) decreased from 5 ± 0.8 and 109 ± 7 to 1.8 ± 0.4 mg/dL and 56 ± 11 mg/dL, respectively (P < .05 for both), and GFR and RPF increased from 9 ± 4 and 103 ± 33 to 27 ± 7 mL/min and 233 ± 40 mL/min, respectively (P < .05 for both), 30 days after TIPS. These beneficial effects on renal function were associated with a significant (P < .05) reduction of PRA (18 ± 5 to 3 ± 1 ng/mL · h), ALDO (279 ± 58 to 99 ± 56 ng/dL), and NE (1,257 ± 187 to 612 ± 197 pg/mL). ET did not change significantly (28 ± 8 to 27 ± 11 pg/mL). Mean survival was 4.7 ± 2 months (0.3-17 months). Three patients remained alive more than 3 months after TIPS insertion. In conclusion, TIPS improves renal function and reduces the activity of the renin-angiotensin and sympathetic nervous systems in cirrhotic patients with type I HRS. Nevertheless, the efficacy of TIPS in the management of these patients should be confirmed in controlled investigations. References 1 Levy M. Hepatorenal syndrome. Kidney Int 1993; 43: 737– 753.MEDLINE 2 Schrier RW, Niederberger M, Weigert A, Ginès P. Peripheral arterial vasodilation: determinant of functional spectrum of cirrhosis. Semin Liver Dis 1994; 14: 14– 22.MEDLINE 3 Arroyo V, Ginès P, Gerbes AL, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G, Reynolds TB, et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Hepatology 1996; 23: 164– 173.MEDLINE 4 Epstein M. Hepatorenal syndrome. In: M Epstein, ed. The Kidney in Liver Disease. 4th ed. Philadelphia: Hanley & Belfus, 1996: 75– 108. 5 Bataller R, Ginès P, Guevara M, Arroyo V. Hepatorenal syndrome. Semin Liver Dis 1997; 17: 233– 248.MEDLINE 6 Gonwa TA, Klintmalm GB, Levy M, Jennings LS, Goldstein RM, Husberg BS. Impact of pretransplant renal function on survival after liver transplantation. Transplantation 1995; 59: 361– 365.MEDLINE 7 Laffi G, La Villa G, Gentilini P. Pathogenesis and management of the hepatorenal syndrome. Semin Liver Dis 1994; 14: 71– 81.MEDLINE 8 Rössle M, Haag K, Ochs A, Sellinger M, Nöldge G, Perarnau JM, Berger E, et al. The transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt procedure for variceal bleeding. N Engl J Med 1994; 330: 165– 171.MEDLINE 9 Shiffman ML, Jeffers L, Hoofnagle JH, Tralka TL. The role of transjugular intrahepatic portosystemic shunt for treatment of portal hypertension and its complications: a conference sponsored by the National Digestive Disease Advisory Board. Hepatology 1995; 25: 1591– 1597. 10 Ring EJ, Lake JR, Roberts JP, Gordon RL, LaBerge JM, Read AE, Sterneck MR, et al. Using transjugular intrahepatic portosystemic shunt to control variceal bleeding before liver transplantation. Ann Intern Med 1992; 116: 304– 309.MEDLINE 11 Cabrera J, Maynar M, Granados R, Gorriz E, Reyes R, Pulido-Duque JM, Sanroman JLR, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) vs. esclerotherapy in the elective treatment of variceal haemorrhage. Gastroenterology 1996; 110: 832– 839.MEDLINE 12 Jalan R, Forrest EH, Stanley AJ, Redhead DN, Forbes J, Dillon JF, MacGilchrist AJ, et al. A randomized trial comparing transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt with variceal band ligation in the prevention of rebleeding from esophageal varices. Hepatology 1997; 26: 1115– 1122.MEDLINE 13 Grace ND. TIPS: the search for a proper role. In: V Arroyo, J Bosch, M Bruguera, J Rodés, eds. Therapy in Liver Disease. The Pathophysiological Basis of Therapy. Barcelona: Masson S.A., 1997: 435– 440. 14 Grace ND. TIPS: the long and short of it. Gastroenterology 1997; 112: 1040– 1043.MEDLINE 15 Ferral H, Bjarnason H, Wegryn SA, Rengel GJ, Nazarian GK, Rank JM, Tadavarthy SM, et al. Refractory ascites: early experience in treatment with transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Radiology 1993; 189: 795– 801.MEDLINE 16 Somberg KA, Lake JR, Tomlanovich SJ, Laberge JM, Feldstein V, Bass NM. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for refractory ascites: Assessment of clinical and humoral response and renal function. Hepatology 1995; 21: 709– 716.MEDLINE 17 Quiroga J, Sangro B, Nuñez M, Bilbao I, Longo J, García-Villarreal L, et al. Transjugular intrahepatic portal-systemic shunt in the management of refractory ascites: Effect on clinical, renal, humoral and hemodynamic parameters. Hepatology 1995; 21: 986– 994.MEDLINE 18 Wong F, Sniderman K, Liu P, Allidina Y, Sherman M, Blendis L. Transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt: effects on hemodynamics and sodium homeostasis in cirrhosis and refractory ascites. Ann Intern Med 1995; 122: 816– 822.MEDLINE 19 Ochs A, Rössle M, Haag K, Hauentsein KH, Deibert P, Siegerstetter V, Huonker M, et al. The transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt procedure for refractory ascites. N Engl J Med 1995; 332: 1192– 1197.MEDLINE 20 Somberg KA. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in the treatment of refractory ascites and hepatorenal syndrome. In: M Epstein, ed. The Kidney in Liver Disease, 4th ed. Philadelphia: Hanley & Belfus, 1996: 507– 516. 21 Wong F. Blendis L. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for refractory ascites: tipping the sodium balace. Hepatology 1995; 22: 358– 364.MEDLINE 22 Crenshaw WB, Gordon FD, McEniff NJ, Perry LJ, Hartnell G, Anastopoulos H, Jenkins RL, et al. Severe ascites: efficacy of the transjugular intrahepatic portosystemic shunt in treatment. Radiology 1996; 200: 185– 192.MEDLINE 23 Lake JR, Ring E, LaBerge J, Gordon R, Roberts J, Ascher N. Transjugular intrahepatic portocaval stent shunt in patients with renal insufficiency. Transplant Proc 1993; 25: 1766– 1767.MEDLINE 24 Alam I, Bass NM, LaBerge JM, Ring EJ, Somberg KA. : Treatment of hepatorenal syndrome with the transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS). Gastroenterology 1995; 108: 1024A. 25 Spahr L, Fenyeves D, N'Guyen VV, Roy L, Legault L, Dufresne MP, Pomier-Layrargues G. Improvement of hepatorenal syndrome by transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Am J Gastroenterol 1995; 90: 1169– 1170.MEDLINE 26 Lerut J, Goffette P, Laterre PF, Donataccio M, Reynaert MS, Otte JB. Sequential treatment of hepatorenal syndrome and posthepatic cirrhosis by intrahepatic portosystemic shunt (TIPSS) and liver transplantation. Hepatogastroenterology 1995; 42: 985– 987.MEDLINE 27 Sturgis TM. Hepatorenal syndrome: resolution after transjugular intrahepatic portosystemic shunt. J Clin Gastroenterol 1995; 20: 241– 243.MEDLINE 28 Follo A, Llovet JM, Navasa M, Planas R, Forns X, Francitorra A, Rimola A, et al. Renal impairment after spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: incidence, clinical course, predictive factors and prognosis. Hepatology 1994; 20: 1495– 1501.MEDLINE 29 Casado M, Bosch J, Garcia-Pagán JC, Bru C, Bañares R, Bandi JC, Escorsell A, et al. Clinical events following transjugular intrahepatic portosystemic shunt placement: correlation with hemodynamic findings. Gastroenterology 1998; 114: 1– 10. 30 Ginès P, Jiménez W, Arroyo V, Navasa M, López C, Titó L, Serra A, et al. Atrial natriuretic factor in cirrhosis with ascites: plasma levels, cardiac release and splanchnic extraction. Hepatology 1988; 8: 636– 642.MEDLINE 31 Saló J, Fernández-Esparrach G, Ginès P, Ginès A, Guevara M, Sort P, Jiménez W, et al. Urinary endothelin-like immunoreactivity in patients with cirrhosis. J Hepatol 1997; 27: 810– 816.MEDLINE 32 Heyrovsky A. A new method for the determination of inulin in plasma and urine. Clin Chim Acta 1956; 1: 470– 474. 33 Brun C. A rapid method for the determination of para-aminohippuric acid and kidney function tests. J Lab Clin 1951; 37: 955– 958. 34 Schroeder ET, Anderson GH, Smulyan H. Effects of a portacaval or peritoneovenous shunt on renin in the hepatorenal syndrome. Kidney Int 1979; 15: 54– 61.MEDLINE 35 Ariyan S, Sweeny T, Kerstein MD. The hepatorenal syndrome: recovery after portacaval shunt. Ann Surg 1975; 181: 847– 849.MEDLINE 36 Papper S. Hepatorenal syndrome. In: M Epstein, ed. The Kidney in Liver Disease. 2nd ed. New York: Elsevier, 1983: 87– 106. 37 Ginès A, Escorsell A, Ginès P, Saló J, Jiménez W, Inglada L, Navasa M, et al. Incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites. Gastroenterology 1993; 105: 229– 236.MEDLINE 38 Blei AT. Hepatic encephalopaty in the age of TIPS. Hepatology 1994; 20: 249– 252.MEDLINE 39 Sanyal AJ, Freedman AM, Shiffman ML, Purdum PP, Luketic VA, Cheatham AK. Portosystemic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt: results of a prospective controlled study. Hepatology 1994; 20: 46– 55.MEDLINE 40 Riggio O, Merli M, Pedretti G, Servi R, Meddi P, Lionette R, Rossi P, et al. Hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Incidence and risk factors. Dig Dis Sci 1996; 41: 578– 584.MEDLINE 41 Rössle M. The transjugular intrahepatic portosystemic shunt. J Hepatol 1996; 26: 224– 231. 42 Rector WG. Portal hypertension: a permissive factor only in the development of ascites and variceal bleeding. Liver 1986; 6: 221– 226.MEDLINE 43 Morali GA, Sniderman KW, Deitel KM, Tobe S, Witt-Sullivan H, Simon M, Heathcote J, et al. Is sinusoidal portal hypertension a necessary factor for the development of hepatic ascites? J Hepatol 1992; 16: 249– 250.MEDLINE 44 Henriksen J, Møller S. Hemodynamics, distribution of blood volume, and kinetics of vasoactive substances in cirrhosis. In: M Epstein, ed. The Kidney in Liver Disease. Philadelphia: Hanley & Belfus, 1996: 241– 258. 45 Ginès P, Arroyo V, Rodès J. Disorders of renal function in cirrhosis: Pathophysiology and clinical aspects. In: D Zakim, T Boyer, eds. Hepatology: A Textbook of Liver Diseases. Philadelphia, Saunders, 1996: 650– 674. 46 Arroyo V, Ginès P, Jiménez W, Rodés J. Ascites, renal failure, and electrolyte disorders in cirrhosis. Pathogenesis, diagnosis and treatment. In: N McIntyre, JP Benhamou, J Bircher, M Rizzetto, J Rodés, eds. Oxford: Oxford University Press, 1991: 427– 471. 47 Guevara M, Ginès P, Fernàndez-Esparrach G, Sort P, Salmerón JM, Jiménez W, Arroyo V, et al. Reversibility of hepatorenal syndrome by prolonged administration of ornipressin and plasma volume expansion. Hepatology 1998; 27: 35– 41.MEDLINE 48 Lang F, Tschernko E, Schulze E, Ouml;ttl I, Ritter M, Völkl H, Hallbrucker C, et al. Hepatorenal reflex regulating kidney function. Hepatology 1991; 14: 590– 598.MEDLINE 49 Safirstein R, Levitt MF. A hepatorenal depressor reflex: a possible clue to the pathogenesis of the hepatorenal syndrome. Hepatology 1991; 14: 734– 735.MEDLINE 50 Solıacute;s-Herruzo JA, Duran A, Favela V, Castellano G, Madrid JL, Muñoz-Yagüe MT, Morillas JD, et al. Effects of lumbar sympathetic block on kidney function in cirrhotic patients with hepatorenal syndrome. J Hepatol 1987; 5: 167– 173.MEDLINE Citing Literature Volume28, Issue2August 1998Pages 416-422 ReferencesRelatedInformation

Abstract

 Background/Aim: Ornipressin, a vasopressin analog with potent splanchnic vasoconstrictor action, has been shown to reverse hepatorenal syndrome. However, its usefulness in clinical practice is limited by frequent ischemic complications. The aim of this study was to assess the efficacy of terlipressin, an analog of vasopressin with a low profile of side effects, plus albumin in this condition. Methods: Nine consecutive patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome were included in a pilot study of terlipressin (0.5–2 mg/4 h iv) therapy associated with iv albumin. Results: Treatment (9 days, range 5–15) was associated with a marked reduction of serum creatinine (3.9±0.7 to 1.3±0.1 mg/dl, p<0;0.001, mean±SE). Reversal of hepatorenal syndrome (reduction of creatinine below 1.5 mg/dl) was observed in seven of the nine patients. There was a remarkable improvement in circulatory function, with an increase in mean arterial pressure (68±2 to 80±4 mmHg, p<0;0.05) and suppression of vasoconstrictor systems activity (plasma renin activity and plasma norepinephrine decreased from 23±12 ng/ml · h and 1549±373 pg/ml to 3.5±2 ng/ml · h and 373±98 pg/ml, respectively, p<0;0.01 for both). No patient developed signs of intestinal, myocardial or distal ischemia. Conclusions: Terlipressin associated with albumin appears to be a safe and effective treatment of hepatorenal syndrome.