Pediatric obesity has escalated to epidemic proportions, leading to an array of comorbidities, including type 2 diabetes in youth. Since most overweight children become overweight adults, this chronic condition results in serious metabolic complications by early adulthood. To curtail this major health issue, effective pediatric interventions are essential.To compare effects of a weight management program, Bright Bodies, on adiposity and metabolic complications of overweight children with a control group.One-year randomized controlled trial conducted May 2002-September 2005.Recruitment and follow-up conducted at Yale Pediatric Obesity Clinic in New Haven, Conn, and intervention at nearby school.Random sample of 209 overweight children (body mass index [BMI] >95th percentile for age and sex), ages 8 to 16 years of mixed ethnic groups were recruited. A total of 135 participants (60%) completed 6 months of study, 119 (53%) completed 12 months.Participants were randomly assigned to either a control or weight management group. The control group (n = 69) received traditional clinical weight management counseling every 6 months, and the weight management group (n = 105) received an intensive family-based program including exercise, nutrition, and behavior modification. Intervention occurred biweekly the first 6 months, bimonthly thereafter. The second randomization within the weight management group assigned participants (n = 35) to a structured meal plan approach (dieting), but this arm of the study was discontinued while enrollment was ongoing due to a high dropout rate.Change in weight, BMI, body fat, and homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) at 6 and 12 months.Six-month improvements were sustained at 12 months in weight management vs control, including changes in the following (mean [95% confidence interval]): weight (+0.3 kg [-1.4 to 2.0] vs +7.7 kg [5.3 to 10.0]); BMI (-1.7 [-2.3 to -1.1] vs +1.6 [0.8 to 2.3]); body fat (-3.7 kg [-5.4 to -2.1] vs +5.5 kg [3.2 to 7.8]); and HOMA-IR (-1.52 [-1.93 to -1.01] vs +0.90 [-0.07 to 2.05]).The Bright Bodies weight management program had beneficial effects on body composition and insulin resistance in overweight children that were sustained up to 12 months.clinicaltrials.gov Identifier: NCT00409422.

OBJECTIVE— To explore whether an imbalance between the visceral and subcutaneous fat depots and a corresponding dysregulation of the adipokine milieu is associated with excessive accumulation of fat in the liver and muscle and ultimately with insulin resistance and the metabolic syndrome. RESEARCH DESIGN AND METHODS— We stratified our multi-ethnic cohort of 118 obese adolescents into tertiles based on the proportion of abdominal fat in the visceral depot. Abdominal and liver fat were measured by magnetic resonance imaging and muscle lipid (intramyocellular lipid) by proton magnetic resonance spectroscopy. RESULTS— There were no differences in age, BMI Z score, or fat-free mass across tertiles. However, as the proportion of visceral fat increased across tertiles, BMI and percentage of fat and subcutaneous fat decreased, while hepatic fat increased. In addition, there was an increase in 2-h glucose, insulin, c-peptide, triglyceride levels, and insulin resistance. Notably, both leptin and total adiponectin were significantly lower in tertile 3 than 1, while C-reactive protein and interleukin-6 were not different across tertiles. There was a significant increase in the odds ratio for the metabolic syndrome, with subjects in tertile 3 5.2 times more likely to have the metabolic syndrome than those in tertile 1. CONCLUSIONS— Obese adolescents with a high proportion of visceral fat and relatively low abdominal subcutaneous fat have a phenotype reminiscent of partial lipodystrophy. These adolescents are not necessarily the most severely obese, yet they suffer from severe metabolic complications and are at a high risk of having the metabolic syndrome.

We evaluated whether the triglyceride-to-HDL cholesterol (TG/HDL-C) ratio is associated with insulin resistance (IR) in a large multiethnic cohort of obese youths.Obese youths (1,452) had an oral glucose tolerance test and a fasting lipid profile. Insulin sensitivity was estimated using the whole body insulin sensitivity index (WBISI) and homeostasis model assessment (HOMA)-IR and evaluated, in a subgroup of 146 obese youths, by the hyperinsulinemic-euglycemic clamp. The cohort was divided by ethnicity (612 whites, 357 Hispanics, and 483 African Americans) and then stratified into ethnicity-specific tertiles of TG/HDL-C ratio. Differences across tertiles were evaluated, and the association between the TG/HDL-C ratio and insulin sensitivity (WBISI) was defined by a multiple stepwise linear regression analysis. The area under the receiver operating characteristic (ROC) curve (AUC) was determined to calculate the TG/HDL-C ratio cutoff to identify insulin-resistant subjects by ethnicity.In each ethnic group and across rising tertiles of TG/HDL-C ratio, insulin sensitivity (WBISI) progressively decreased, whereas 2-h glucose and the AUC-glucose progressively increased. The cutoff for TG/HDL-C ratio was 2.27, and the odds of presenting with IR, in youths with TG/HDL-C ratio higher than the cutoff, was 6.023 (95% CI 2.798-12.964; P < 0.001) in white girls and boys, whereas for both Hispanics and African Americans the AUC-ROCs were not significant, thus not allowing the calculation of an optimal cutoff TG/HDL-C value.The TG/HDL-C ratio is associated with IR mainly in white obese boys and girls and thus may be used with other risk factors to identify subjects at increased risk of IR-driven morbidity.

Recently, the single nucleotide polymorphism (SNP) identified as rs1260326, in the glucokinase regulatory protein (GCKR), was associated with hypertriglyceridemia in adults. Because accumulation of triglycerides in hepatocytes represents the hallmark of steatosis, we aimed to investigate whether this variant might be associated with fatty liver (hepatic fat content, HFF%). Moreover, because recently rs738409 in the PNPLA3 and rs2854116 in the APOC3 were associated with fatty liver, we explored how the GCKR SNP and these two variants jointly influence hepatosteatosis. We studied 455 obese children and adolescents (181 Caucasians, 139 African Americans, and 135 Hispanics). All underwent an oral glucose tolerance test and fasting lipoprotein subclasses measurement by proton nuclear magnetic resonance. A subset of 142 children underwent a fast gradient magnetic resonance imaging to measure the HFF%. The rs1260326 was associated with elevated triglycerides (Caucasians P = 0.00014; African Americans P = 0.00417), large very low-density lipoprotein (VLDL) (Caucasians P = 0.001; African Americans, P = 0.03), and with fatty liver (Caucasians P = 0.034; African Americans P = 0.00002; and Hispanics P = 0.016). The PNPLA3, but not the APOC3 rs2854116 SNP, was associated with fatty liver but not with triglyceride levels. There was a joint effect between the PNPLA3 and GCKR SNPs, explaining 32% of HFF% variance in Caucasians (P = 0.00161), 39.0% in African Americans (P = 0.00000496), and 15% in Hispanics (P = 0.00342).The rs1260326 in GCKR is associated with hepatic fat accumulation along with large VLDL and triglyceride levels. GCKR and PNPLA3 act together to convey susceptibility to fatty liver in obese youths.

Desmoplastic small round cell tumor (DSRCT) is characterized by the t(11;22)(p13;q12) translocation, which fuses the transcriptional regulatory domain of EWSR1 with the DNA-binding domain of WT1, resulting in the oncogenic EWSR1-WT1 fusion protein. The paucity of DSRCT disease models has hampered preclinical therapeutic studies on this aggressive cancer. Here, we developed preclinical disease models and mined DSRCT expression profiles to identify genetic vulnerabilities that could be leveraged for new therapies. We describe four DSRCT cell lines and one patient-derived xenograft model. Transcriptomic, proteomic and biochemical profiling showed evidence of activation of the ERBB pathway. Ectopic expression of EWSR1-WT1 resulted in upregulation of ERRB family ligands. Treatment of DSRCT cell lines with ERBB ligands resulted in activation of EGFR, ERBB2, ERK1/2 and AKT, and stimulation of cell growth. Antagonizing EGFR function with shRNAs, small-molecule inhibitors (afatinib, neratinib) or an anti-EGFR antibody (cetuximab) inhibited proliferation of DSRCT cells. Finally, treatment of mice bearing DSRCT xenografts with a combination of cetuximab and afatinib significantly reduced tumor growth. These data provide a rationale for evaluating EGFR antagonists in patients with DSRCT. This article has an associated First Person interview with the joint first authors of the paper.

Abstract How psychedelic drugs change the activity of cortical neuronal populations and whether such changes are specific to transition into the psychedelic brain state or shared with other brain state transitions is not well understood. Here, we used Neuropixels probes to record from large populations of neurons in prefrontal cortex of mice given the psychedelic drug TCB-2. Drug ingestion significantly stretched the distribution of log firing rates of the population of recorded neurons. This phenomenon was previously observed across transitions between sleep and wakefulness, which suggested that stretching of the log-rate distribution can be triggered by different kinds of brain state transitions and prompted us to examine it in more detail. We found that modulation of the width of the log-rate distribution of a neuronal population occurred in multiple areas of the cortex and in the hippocampus even in awake drug-free mice, driven by intrinsic fluctuations in their arousal level. Arousal, however, did not explain the stretching of the log-rate distribution by TCB-2. In both psychedelic and naturally occurring brain state transitions, the stretching or squeezing of the log-rate distribution of an entire neuronal population reflected concomitant changes in two subpopulations, with one subpopulation undergoing a downregulation and often also stretching of its neurons’ log-rate distribution, while the other subpopulation undergoes upregulation and often also a squeeze of its log-rate distribution. In both subpopulations, the stretching and squeezing were a signature of a greater relative impact of the brain state transition on the rates of the slow-firing neurons. These findings reveal a generic pattern of reorganisation of neuronal firing rates by different kinds of brain state transitions.

Abstract Desmoplastic small round cell tumor (DSRCT) is characterized by the t(11;22)(p13;q12) chromosomal translocation, which fuses the transcriptional regulatory domain of EWSR1 with the zinc finger DNA-binding domain of WT1 , resulting in the oncogenic transcription factor EWS-WT1. DSRCT primarily affects young males and has a 5-year overall survival of about 15%. Typical treatment approaches for patients with DSRCT involve a multi-modal combination of surgery, chemotherapy and radiation. The paucity of DSRCT disease models has hampered functional and pre-clinical therapeutic studies in this aggressive cancer. Here, we developed robust preclinical disease models and mined DSRCT expression profiling data to identify genetic vulnerabilities that could be leveraged for the identification of rational therapies. Specifically, we developed four new DSRCT cell lines and one patient-derived xenograft (PDX) model. Transcriptomic and proteomic profiling showed evidence of activation of the ERBB pathway. Ectopic expression of EWSR1-WT1 resulted in upregulation of ERRB family ligands and downstream signaling. Treatment of DSRCT cell lines with ERBB ligands resulted in activation of EGFR, ERBB2, ERK1/2 and AKT, and stimulation of cell growth. Conversely, targeting of EGFR using shRNA, small molecule inhibitors (afatinib, neratinib) or an anti-EGFR antibody (cetuximab) inhibited growth and induced apoptosis in DSRCT cells. Finally, treatment of mice bearing DSRCT xenografts with a combination of cetuximab and afatinib significantly reduced tumor growth. These data provide a rationale for the clinical evaluation of EGFR antagonists in patients with DSRCT.

Background: Accurate diagnosis of acute tubulointerstitial nephritis (AIN) often requires a kidney biopsy. We previously developed a diagnostic statistical model for predicting biopsy-confirmed AIN by combining four laboratory tests after evaluating over 150 potential predictors from the electronic health record. Here, we validate this diagnostic model in two biopsy-based cohorts at Johns Hopkins Hospital (JHH) and Yale, which were geographically and temporally distinct from the development cohort, respectively. Methods: We analyzed patients who underwent kidney biopsy at JHH and Yale University (2019-2023). We assessed discrimination (AUC) and calibration using previously derived model coefficients and recalibrated the model using an intercept correction factor that accounted for differences in baseline prevalence of AIN between development and validation cohorts. Results: We included 1982 participants: 1454 at JHH and 528 at Yale. JHH (5%) and Yale (17%) had lower proportions of biopsies with AIN than the development set (23%). The AUC was 0.73 (0.66-0.79) at JHH and 0.73 (0.67-0.78) at Yale, similar to the development set (0.73 (0.64-0.81)). Calibration was imperfect in validation cohorts, particularly at JHH, but improved with application of an intercept correction factor. The model increased AUC of clinicians' prebiopsy suspicion for AIN by 0.10 to 0.77 (0.71-0.82). Conclusions: An AIN diagnostic model retained discrimination in two validation cohorts but needed recalibration to account for local AIN prevalence. The model improved clinicians’ ability to predict AIN.