Abstract For decades, it has been assumed that the foreign body response (FBR) to biomedical implants is primarily a reaction to the chemical and mechanical properties of the implant. Here, we show for the first time that a third independent variable, allometric tissue-scale forces (which increase exponentially with body size), can drive the biology of FBR in humans. We first demonstrate that pathological FBR in humans is mediated by immune cell-specific Rac2 mechanotransduction signaling, independent of implant chemistry or mechanical properties. We then show that mice, which are typically poor models of human FBR, can be made to induce a strikingly human-like pathological FBR by altering these extrinsic tissue forces. Altering these extrinsic tissue forces alone activates Rac2 signaling in a unique subpopulation of immune cells and results in a human-like pathological FBR at the molecular, cellular, and local tissue levels. Finally, we demonstrate that blocking Rac2 signaling negates the effect of increased tissue forces, dramatically reducing FBR. These findings highlight a previously unsuspected mechanism for pathological FBR and may have profound implications for the design and safety of all implantable devices in humans. One-Sentence Summary Allometric tissue-scale forces at the implant-tissue interface drive pathological foreign body response.

Abstract Chronic non-healing wounds represent a major source of morbidity for patients and a significant economic burden. Current wound care treatments are generally passive and are unable to adapt to changes in the wound environment in real time. By integrating multimodal sensors and adding stimulators in a bandage, real-time physiological monitoring is possible and provides an opportunity for active intervention into the complex wound environment. Here, we develop a battery-free flexible bioelectronic system consisting of wirelessly powered, closed-loop sensing and stimulation circuits with tissue-interfacing tough conducting hydrogel electrodes for robust signal transduction, on-demand adhesion, and detachment. Using multiple pre-clinical models, we demonstrate the capability of our wound care system to continuously monitor skin impedance and temperature, to trigger directional electrical stimulation. The accelerated wound closure was confirmed to be due to the activation of pro-regenerative genes linked to accelerated wound closure, increased neovascularization, and enhanced dermal recovery.

Abstract Intrinsically stretchable bioelectronic devices based on soft and conducting organic materials have been regarded as the ideal interface for seamless and biocompatible integration with the human body. However, the grand challenge remains for the conducting polymer to possess both high mechanical ductility and good electrical conduction at cellular level feature sizes. This longstanding material limitation in organic bioelectronics has impeded the full exploitation of its unique benefits. Here, we introduce a new molecular engineering strategy based on rationally designed topological supramolecular networks, which allows effective decoupling of competing effects from multiple molecular building blocks to meet complex requirements. We achieve two orders of magnitude improvement in the conductivity under 100% strain in physiological environment, along with the capability for direct photopatterning down to 2 μm. These unprecedented capabilities allow us to realize previously inaccessible bioelectronic applications including high-resolution monitoring of ‘soft and malleable’ creatures, e.g., octopus, and localized neuromodulation down to single nucleus precision for controlling organ-specific activities through delicate tissues, e.g., brainstem.

Abstract Chronic wounds impose a significant healthcare burden to a broad patient population. Cell based therapies, while having shown benefits for the treatment of chronic wounds, have not achieved widespread adoption into clinical practice. Here, we developed a novel CRISPR/Cas9 approach to precisely edit dendritic cells (DCs) to enhance their therapeutic potential for healing chronic wounds. Using single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) of tolerogenic DCs, we discover N-myc downregulated gene 2 ( Ndrg2 ), which marks a specific population of DC progenitors, as a promising target for CRISPR knockout (KO). Ndrg2 -KO alters the transcriptomic profile of DCs and preserves an immature cell state with a strong, pro-angiogenic and regenerative capacity. We then incorporated our CRISPR-based cell engineering within a hydrogel technology for in vivo cell delivery and developed a highly effective translational approach for DC based immunotherapy that accelerated healing of full-thickness wounds in both non-diabetic and diabetic mouse models. These findings could open the door to future clinical trials using safe gene editing in DCs for treating various types of chronic wounds.