ABSTRACT The application of engineered biomaterials for wound healing has been pursued since the beginning of tissue engineering. Here, we attempt to apply functionalized lignin to confer antioxidation to the extracellular microenvironments of wounds and to deliver oxygen from the dissociation of calcium peroxide for enhanced vascularization and healing responses without eliciting inflammatory responses. Elemental analysis showed 17 times higher quantity of calcium in the oxygen releasing nanoparticles. Lignin composites including the oxygen releasing nanoparticles released around 500 ppm oxygen per day at least for 7 days. By modulating the concentration of the methacrylated gelatin, we were able to maintain the injectability of lignin composite precursors and the stiffness of lignin composites suitable for wound healing after photo-crosslinking. In situ formation of lignin composites with the oxygen releasing nanoparticles enhanced the rate of tissue granulation, the formation of blood vessels and the infiltration of α-smooth muscle actin + fibroblasts into the wounds over 7 days. At 30 days after surgery, the lignin composite with oxygen generating nanoparticles remodeled the collagen architecture resembling to the reticular pattern of unwounded collagen with minimal scar formation. Thus, our study shows the potential of functionalized lignin for wound healing applications requiring balanced antioxidation and controlled release of oxygen for enhanced tissue granulation, vascularization and maturation of collagens.

ABSTRACT Although delayed wound healing is an important clinical complication in diabetic patients, few targeted treatments are available, and it remains challenging to promote diabetic wound healing. Impaired neovascularization is one of the prime characteristics of the diabetic phenotype of delayed wound healing. Additionally, increased levels of reactive oxygen species (ROS) and chronic low-grade inflammation and hypoxia are associated with diabetes, which disrupts mechanisms of wound healing. We developed lignin composites with multiple wound healing-promotive functions, including pro-angiogenesis, sustained oxygenation from calcium peroxide (CaO 2 )-based oxygen releasing nanoparticles and ROS–scavenging with thiolated lignosulfonate that captures the elevated ROS in diabetic wounds. The sustained release of oxygen and ROS-scavenging by the lignin composites promoted endothelial cell branching and their reorganization into characteristic network formation in vitro , promoted angiogenic growth factor expression and angiogenesis in full thickness skin wounds tested in a diabetic murine model of delayed wound healing, and decreased hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α) expression. These effects significantly increased the granulation tissue deposition and tissue repair. Our findings demonstrate that lignin composites promote diabetic wound healing without use of other drugs and show the potential of functionalized lignosulfonate for wound healing applications requiring balanced antioxidation and controlled oxygen release.

Abstract Background Interleukin-10 (IL-10) is essential in fetal regenerative wound healing and likewise promotes a regenerative phenotype in adult dermal wounds. However, the role of endogenous IL-10 in postnatal dermal wound healing is not well established. We sought to determine the role of IL-10 in murine full thickness, excisional wounds that are splinted to prevent contracture and mimic human patterns of wound closure. Methods Full thickness, excisional wounds were made in wildtype (WT) and IL-10 -/- mice on a C57BL/6J background (F/M, 8wks old). In a subset of wounds, contraction was prevented by splinting with silicone stents (stenting) and maintaining a moist wound microenvironment using a semi-occlusive dressing. Wounds were examined for re-epithelialization, granulation tissue deposition, and inflammatory cell infiltrate at day 7 and fibrosis and scarring at day 30 post-wounding. Results We observed no difference in wound healing rate between WT and IL-10 -/- mice in either the stented or unstented group. At day 7, unstented IL-10 -/- wounds had a larger granulation tissue area and more inflammatory infiltrate than their WT counterparts. However, we did observe more F4/80 + cell infiltrate in stented IL-10 -/- wounds at day 7. At day 30, stented wounds had increased scar area and epithelial thickness compared to unstented wounds. Conclusions These data suggest that endogenous IL-10 expression does not alter closure of full thickness excisional wounds when wound hydration and excessive contraction are controlled. However, the loss of IL-10 leads to increased inflammatory cell infiltration and scarring. These data suggest that previous reports of increased rates of healing in IL-10 -/- mice ought to be revisited considering recent advances in wound healing models. Moreover, these new findings suggest that IL-10 contributes to regulation of inflammation without compromising the healing response.

Abstract Introduction The National Institutes of Health (NIH) provides research funding to scientists at different stages of their career through a range of grant awards. Early-stage researchers are eligible for mentored Career Development (K) awards, to aid in the transition to independent NIH funding. Factors such as education, subspecialty, and time to funding have been studied as predictors of obtaining independent awards in nonsurgical specialties. However, in surgery, the importance of these factors has yet to be clearly elucidated. We aim to identify predictors of K to independent award conversion among surgeon-scientists to understand how to better support early-stage researchers transitioning to independent careers. Materials and Methods In July 2020, the NIH Research Portfolio Online Reporting Tools database was queried for individuals affiliated with surgery departments who received NIH Career Development Awards (between 2000 and 2020). The following factors were analyzed: publications, institution, degrees, year of completion of training, and gender. Results Between 2000 and 2020, 228 surgeons received K Awards, of which 44% transitioned to independent funding. On average, surgeons received a K award 4.0 years after completing fellowship training and an independent award 5.4 years after receiving a K grant. The time to receiving a K award was predictive of successfully achieving independent funding, and those with independent funding had a significantly greater number of publications per year of their K-award. Conclusion Surgeons successful in transitioning to independent NIH awards do so approximately 9 years after finishing fellowship. Publication track record is the main factor associated with successful conversion from a K award. Surgery departments should emphasize manuscript productivity and develop strategies to minimize time to independent funding to help K-awardees begin independent research careers.

ABSTRACT Objective Fetal regenerative wound healing is characterized by hyaluronan(HA)-rich microenvironment and fibroblasts that produce pericellular matrices(PCM) abundant in high molecular weight HA. Recent studies showed that while small wounds in fetal skin heal regeneratively, large wounds heal with fibrosis. We posit large wounds generate higher mechanical tension which alters HA metabolism in the fetal fibroblasts and lead to a pro-fibrotic phenotype. Approach C57BL/6J murine fetal (FFB; E14.5) and adult (AFB; 8wk) dermal fibroblasts were subjected to +/-10% tonic strain. Changes in PCM, HA enzymes and molecular weight, and fibrotic gene expression were measured. Results FFB pericellular matrix reduced upon exposure to increased tension, and the HA profile shifted from high to lower molecular weight. Under static conditions, AFB had higher expression of HA synthases (HAS) 1 and 2 and degradation enzymes KIAA1199, HYAL1, and TMEM2 than FFB, suggesting more HA turnover in AFB. Tension resulted in an increase in HAS1, HAS3, KIAA1199, and HYAL2 expression and a decrease in HAS2 and TMEM2 expression in FFB. CD26, a marker associated with scar production, increased in FFB under tension, along with altered fibrotic gene expression profile and reorganized cytoskeletal f-actin and increased α-SMA that resembled AFB. Innovation This study elucidates the differences in how biomechanical tension alters HA metabolism and fibrotic phenotype of FFB vs AFB, providing further understanding of the fetal regenerative wound healing phenotype. Conclusion Understanding the intrinsic differences in HA metabolism and fibrotic phenotype among FFB and AFB in response to wound mechanical stimuli may yield new insights to promote regenerative wound healing.