Abstract Glioblastomas (GBMs) are biologically heterogeneous within and between patients. Many previous attempts to characterize this heterogeneity have classified tumors according to their omics similarities. These discrete classifications have predominantly focused on characterizing malignant cells, neglecting the immune and other cell populations that are known to be present. We leverage a manifold learning algorithm to define a low-dimensional transcriptional continuum along which heterogeneous GBM samples organize. This reveals three polarized states: invasive, immune/inflammatory, and proliferative. The location of each sample along this continuum correlates with the abundance of eighteen malignant, immune, and other cell populations. We connect these cell abundances with magnetic resonance imaging and find that the relationship between contrast enhancement and tumor composition varies with patient sex and treatment status. These findings suggest that GBM transcriptional biology is a predictably constrained continuum that contains a limited spectrum of viable cell cohabitation ecologies. Since the relationships between this ecological continuum and imaging vary with patient sex and tumor treatment status, studies that integrate imaging features with tumor biology should incorporate these variables in their design.

Purpose: Patient sex is recognized as a significant determinant of outcome but the relative prognostic importance of molecular, imaging, and other clinical features of GBM has not yet been thoroughly explored for male versus female patients. Combining multi-modal MR images and patient clinical information, this investigation assesses which pretreatment MRI-based and clinical variables impact sex-specific survivorship in glioblastoma patients. Methods: We considered the multi-modal MRI and clinical data of 494 patients newly diagnosed with primary glioblastoma (299 males and 195 females). Patient MR images (T1Gd, T2, and T2-FLAIR) were segmented to quantify imageable tumor volumes for each MR sequence. Cox proportional hazard (CPH) models and Students t-tests were used to assess which variables were significantly associated with survival outcomes. We used machine learning algorithms to develop pruned decision trees to integrate the impact of these variables on patient survival. Results: Among males, tumor (T1Gd) radius was a significant predictor of overall survival (HR=1.027, p=0.044). Among females, higher tumor cell net invasion rate was a significant detriment to overall survival (HR=1.011, p<0.001). Female extreme survivors had significantly smaller tumors (T1Gd) (p=0.010 t-test), but tumor size was not significantly correlated with female overall survival (p=0.955 CPH). Both male and female extreme survivors had significantly lower tumor cell net proliferation rates than patients in other survival groups (M p=0.004, F p=0.001, t-test). Age at diagnosis was a significant predictive factor for overall survival length for both males and females (M HR= 1.030, F HR=1.022). Additional variables like extent of resection, tumor laterality, and IDH1 mutation status were also found to have sex-specific effects on overall survival. Conclusion: The results indicated that some variables, like the tumor cell diffuse invasion rate and tumor size, had sex-specific implications for survival, while other variables, such as age at diagnosis and tumor cell proliferation rate, impacted both sexes in the same way. Despite similar distributions of the MR imaging parameters between males and females, there was a sex-specific difference in how these parameters related to outcomes. The sex differences in the predictive value of these and other variables emphasizes the importance of considering sex as a biological factor when determining patient prognosis and treatment approach.

Purpose: Accurate assessments of patient response to therapy are a critical component of personalized medicine. In glioblastoma multiforme (GBM), the most aggressive form of brain cancer, tumor growth dynamics are heterogenous across patients, complicating assessment of treatment response. This study aimed to analyze Days Gained (DG), a burgeoning model-based dynamic metric, for response assessment in patients with recurrent GBM who received bevacizumab-based therapies. Experimental Design: Days Gained response scores were calculated using volumetric tumor segmentations for patients receiving bevacizumab with and without concurrent cytotoxic therapy (N=62). Kaplan-Meier and Cox proportional hazards analyses were implemented to examine DG prognostic relationship to overall (OS) and progression-free survival (PFS) from the onset of treatment for recurrent GBM. Results: In patients receiving concurrent bevacizumab and cytotoxic therapy, Kaplan-Meier analysis showed significant differences in OS and PFS at previously identified DG cutoffs consistent with previous DG analyses using gadolinium-enhanced T1 weighted MR imaging. DG scores for bevacizumab monotherapy only approached significance for PFS. Cox regression showed that increases of 25 DG were significantly associated with a 12.5% reduction in OS hazard for concurrent therapy patients and a 4.4% reduction in PFS hazard for bevacizumab monotherapy. Conclusion: Days Gained has significant meaning in recurrent therapy as a metric of treatment response, even in the context of anti-angiogenic therapies. This provides further evidence supporting the use of DG as an adjunct response metric that quantitatively connects treatment response and clinical outcomes.

We show the application of a minimally based, patient-specific mathematical model in the evaluation of glioblastoma response to therapy. Days Gained uses computational models of glioblastoma growth dynamics derived from clinically acquired magnetic resonance imaging (MRI) to compare the post-treatment tumor lesion to the expected un-treated tumor lesion at the same time point. It accounts for the inter-patient variability in growth dynamics and response to therapy. This allows for the accurate assessment of therapeutic response and provides insight into overall survival as it relates to treatment response.