Background Rindopepimut (also known as CDX-110), a vaccine targeting the EGFR deletion mutation EGFRvIII, consists of an EGFRvIII-specific peptide conjugated to keyhole limpet haemocyanin. In the ACT IV study, we aimed to assess whether or not the addition of rindopepimut to standard chemotherapy is able to improve survival in patients with EGFRvIII-positive glioblastoma. Methods In this randomised, double-blind, phase 3 trial, we recruited patients aged 18 years and older with glioblastoma from 165 hospitals in 22 countries. Eligible patients had newly diagnosed glioblastoma confirmed to express EGFRvIII by central analysis, and had undergone maximal surgical resection and completion of standard chemoradiation without progression. Patients were stratified by European Organisation for Research and Treatment of Cancer recursive partitioning analysis class, MGMT promoter methylation, and geographical region, and randomly assigned (1:1) with a prespecified randomisation sequence (block size of four) to receive rindopepimut (500 μg admixed with 150 μg GM-CSF) or control (100 μg keyhole limpet haemocyanin) via monthly intradermal injection until progression or intolerance, concurrent with standard oral temozolomide (150–200 mg/m2 for 5 of 28 days) for 6–12 cycles or longer. Patients, investigators, and the trial funder were masked to treatment allocation. The primary endpoint was overall survival in patients with minimal residual disease (MRD; enhancing tumour <2 cm2 post-chemoradiation by central review), analysed by modified intention to treat. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01480479. Findings Between April 12, 2012, and Dec 15, 2014, 745 patients were enrolled (405 with MRD, 338 with significant residual disease [SRD], and two unevaluable) and randomly assigned to rindopepimut and temozolomide (n=371) or control and temozolomide (n=374). The study was terminated for futility after a preplanned interim analysis. At final analysis, there was no significant difference in overall survival for patients with MRD: median overall survival was 20·1 months (95% CI 18·5–22·1) in the rindopepimut group versus 20·0 months (18·1–21·9) in the control group (HR 1·01, 95% CI 0·79–1·30; p=0·93). The most common grade 3–4 adverse events for all 369 treated patients in the rindopepimut group versus 372 treated patients in the control group were: thrombocytopenia (32 [9%] vs 23 [6%]), fatigue (six [2%] vs 19 [5%]), brain oedema (eight [2%] vs 11 [3%]), seizure (nine [2%] vs eight [2%]), and headache (six [2%] vs ten [3%]). Serious adverse events included seizure (18 [5%] vs 22 [6%]) and brain oedema (seven [2%] vs 12 [3%]). 16 deaths in the study were caused by adverse events (nine [4%] in the rindopepimut group and seven [3%] in the control group), of which one—a pulmonary embolism in a 64-year-old male patient after 11 months of treatment—was assessed as potentially related to rindopepimut. Interpretation Rindopepimut did not increase survival in patients with newly diagnosed glioblastoma. Combination approaches potentially including rindopepimut might be required to show efficacy of immunotherapy in glioblastoma. Funding Celldex Therapeutics, Inc.

The NCCN Guidelines for Central Nervous System (CNS) Cancers focus on management of adult CNS cancers ranging from noninvasive and surgically curable pilocytic astrocytomas to metastatic brain disease. The involvement of an interdisciplinary team, including neurosurgeons, radiation therapists, oncologists, neurologists, and neuroradiologists, is a key factor in the appropriate management of CNS cancers. Integrated histopathologic and molecular characterization of brain tumors such as gliomas should be standard practice. This article describes NCCN Guidelines recommendations for WHO grade I, II, III, and IV gliomas. Treatment of brain metastases, the most common intracranial tumors in adults, is also described.

The epidermal growth factor receptor variant III deletion mutation, EGFRvIII, is expressed in ∼30% of primary glioblastoma and linked to poor long-term survival. Rindopepimut consists of the unique EGFRvIII peptide sequence conjugated to keyhole limpet hemocyanin. In previous phase II trials (ACTIVATE/ACT II), rindopepimut was well tolerated with robust EGFRvIII-specific immune responses and promising progression-free and overall survival. This multicenter, single-arm phase II clinical trial (ACT III) was performed to confirm these results. Rindopepimut and standard adjuvant temozolomide chemotherapy were administered to 65 patients with newly diagnosed EGFRvIII-expressing (EGFRvIII+) glioblastoma after gross total resection and chemoradiation. Progression-free survival at 5.5 months (∼8.5 mo from diagnosis) was 66%. Relative to study entry, median overall survival was 21.8 months, and 36-month overall survival was 26%. Extended rindopepimut vaccination (up to 3.5+ years) was well tolerated. Grades 1–2 injection site reactions were frequent. Anti-EGFRvIII antibody titers increased ≥4-fold in 85% of patients, and increased with duration of treatment. EGFRvIII was eliminated in 4/6 (67%) tumor samples obtained after >3 months of therapy. This study confirms, in a multicenter setting, the preliminary results seen in previous phase II trials of rindopepimut. A pivotal, double-blind, randomized, phase III trial (“ACT IV”) is under way.

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most malignant form of primary brain tumors known as gliomas. They proliferate and invade extensively and yield short life expectancies despite aggressive treatment. Response to treatment is usually measured in terms of the survival of groups of patients treated similarly, but this statistical approach misses the subgroups that may have responded to or may have been injured by treatment. Such statistics offer scant reassurance to individual patients who have suffered through these treatments. Furthermore, current imaging-based treatment response metrics in individual patients ignore patient-specific differences in tumor growth kinetics, which have been shown to vary widely across patients even within the same histological diagnosis and, unfortunately, these metrics have shown only minimal success in predicting patient outcome. We consider nine newly diagnosed GBM patients receiving diagnostic biopsy followed by standard-of-care external beam radiation therapy (XRT). We present and apply a patient-specific, biologically based mathematical model for glioma growth that quantifies response to XRT in individual patients in vivo. The mathematical model uses net rates of proliferation and migration of malignant tumor cells to characterize the tumor's growth and invasion along with the linear-quadratic model for the response to radiation therapy. Using only routinely available pre-treatment MRIs to inform the patient-specific bio-mathematical model simulations, we find that radiation response in these patients, quantified by both clinical and model-generated measures, could have been predicted prior to treatment with high accuracy. Specifically, we find that the net proliferation rate is correlated with the radiation response parameter (r = 0.89, p = 0.0007), resulting in a predictive relationship that is tested with a leave-one-out cross-validation technique. This relationship predicts the tumor size post-therapy to within inter-observer tumor volume uncertainty. The results of this study suggest that a mathematical model can create a virtual in silico tumor with the same growth kinetics as a particular patient and can not only predict treatment response in individual patients in vivo but also provide a basis for evaluation of response in each patient to any given therapy.

For many years, the diagnosis and classification of gliomas have been based on histology. Although studies including large populations of patients demonstrated the prognostic value of histologic phenotype, variability in outcomes within histologic groups limited the utility of this system. Nonetheless, histology was the only proven and widely accessible tool available at the time, thus it was used for clinical trial entry criteria, and therefore determined the recommended treatment options. Research to identify molecular changes that underlie glioma progression has led to the discovery of molecular features that have greater diagnostic and prognostic value than histology. Analyses of these molecular markers across populations from randomized clinical trials have shown that some of these markers are also predictive of response to specific types of treatment, which has prompted significant changes to the recommended treatment options for grade III (anaplastic) gliomas.

Abstract Glioblastomas (GBMs) are biologically heterogeneous within and between patients. Many previous attempts to characterize this heterogeneity have classified tumors according to their omics similarities. These discrete classifications have predominantly focused on characterizing malignant cells, neglecting the immune and other cell populations that are known to be present. We leverage a manifold learning algorithm to define a low-dimensional transcriptional continuum along which heterogeneous GBM samples organize. This reveals three polarized states: invasive, immune/inflammatory, and proliferative. The location of each sample along this continuum correlates with the abundance of eighteen malignant, immune, and other cell populations. We connect these cell abundances with magnetic resonance imaging and find that the relationship between contrast enhancement and tumor composition varies with patient sex and treatment status. These findings suggest that GBM transcriptional biology is a predictably constrained continuum that contains a limited spectrum of viable cell cohabitation ecologies. Since the relationships between this ecological continuum and imaging vary with patient sex and tumor treatment status, studies that integrate imaging features with tumor biology should incorporate these variables in their design.

Abstract Background Tumor Treating Fields (TTFields) are alternating electric fields that disrupt cancer cell processes. TTFields therapy is approved for recurrent glioblastoma (rGBM), and newly-diagnosed (nd) GBM (with concomitant temozolomide for ndGBM; US), and for grade IV glioma (EU). We present an updated global, post-marketing surveillance safety analysis of patients with CNS malignancies treated with TTFields therapy. Methods Safety data were collected from routine post-marketing activities for patients in North America, Europe, Israel, and Japan (October 2011–October 2022). Adverse events (AEs) were stratified by age, sex, and diagnosis. Results Overall, 25,898 patients were included (diagnoses: ndGBM [68%], rGBM [26%], anaplastic astrocytoma/oligodendroglioma [4%], other CNS malignancies [2%]). Median (range) age was 59 (3–103) years; 66% patients were male. Most (69%) patients were 18–65 years; 0.4% were < 18 years; 30% were > 65 years. All-cause and TTFields-related AEs occurred in 18,798 (73%) and 14,599 (56%) patients, respectively. Most common treatment-related AEs were beneath-array skin reactions (43%), electric sensation (tingling; 14%), and heat sensation (warmth; 12%). Treatment-related skin reactions were comparable in pediatric (39%), adult (42%), and elderly (45%) groups, and in males (41%) and females (46%); and similar across diagnostic subgroups (ndGBM, 46%; rGBM, 34%; anaplastic astrocytoma/oligodendroglioma, 42%; other, 40%). No TTFields-related systemic AEs were reported. Conclusions This long-term, real-world analysis of > 25,000 patients demonstrated good tolerability of TTFields in patients with CNS malignancies. Most therapy-related AEs were manageable localized, non-serious skin events. The TTFields therapy safety profile remained consistent across subgroups (age, sex, and diagnosis), indicative of its broad applicability.

2017 Background: MDM2 inhibits tumor suppressor p53. Brigimadlin, a potent MDM2–p53 antagonist, restores wild-type (wt) p53 function and has shown early efficacy in pts with solid tumors (LoRusso et al Cancer Disc 2023). GBM is an area of unmet need with 5-year survival <10%. In p53 wt GBM pt-derived xenograft models, brigimadlin promotes tumor cell apoptosis and extends survival in combination with RT. Methods: NCT05376800 is a Ph 0/Ia open-label, single-arm trial that aims to measure brigimadlin concentration in brain tumor tissue in pts with histologically or radiologically newly diagnosed GBM eligible for resection (Ph 0) and determine the maximum tolerated dose of brigimadlin plus RT in pts with TP53wt, IDH wt, MGMT promoter unmethylated GBM (Ph Ia). In Ph 0, pts received one brigimadlin dose (30 mg or 45 mg) ~12–24 h before resection. Ph 0 primary endpoints are the measured total concentration and the calculated unbound concentration of brigimadlin in brain tissue homogenate from non-contrast enhancing (NCE) and contrast enhancing (CE) regions. The predefined threshold for trial continuation is 0.5 nmol/L (corresponding to IC 50 in GBM cell lines) unbound brigimadlin in CE samples in ≥50% of pts. Brigimadlin concentration was measured using LC/MS and corrected for amount of brigimadlin in residual blood. Unbound concentration was calculated using an in vitro estimate of unbound fraction (f u ): 0.654% (rat brain slice). f u in human plasma was 0.22%. K p,uu (ratio of unbound concentration in brain vs plasma) was calculated. Biomarker testing was performed. Results: Data are available for 11 pts (brigimadlin 30 mg: n=6; 45 mg: n=5). In the 30 mg group, median total brigimadlin concentration in NCE samples was 267 nmol/L (4 samples, range 86–316 nmol/L) and 332 nmol/L (6 samples, range 272–952 nmol/L) in CE samples. In the 45 mg group, median total brigimadlin concentration in NCE samples was 197 nmol/L (5 samples, range 140–347 nmol/L) and 603 nmol/L (5 samples, range 441–905 nmol/L) in CE samples. Unbound concentration exceeded the 0.5 nmol/L threshold in most cases (Table). Post-brigimadlin, an increase in selected p53 target gene expression was observed in CE vs NCE tissue. Conclusions: Unbound brigimadlin concentrations in CE regions in all pts receiving the low dose of 30 mg brigimadlin exceeded the 0.5 nmol/L threshold. K p,uu in most patients was close to 1 in CE regions. Biomarker data support target engagement in brain tissue. Our findings support continued investigation of brigimadlin in GBM. Recruitment is ongoing. Updated data will be presented. Clinical trial information: NCT05376800 . [Table: see text]

Abstract Accurate response assessment in patients with high-grade gliomas (HGGs) is complicated by post-treatment radiographic changes that are equivocal for treatment effect versus progression. Plasma-based liquid biopsy assays for circulating tumor DNA (ctDNA) have had limited sensitivity to date, due in part to the presence of the blood-brain barrier that limits the diffusion of tumor-derived analytes out of the central nervous system. To address this challenge, we developed a ctDNA plasma-based assay to detect individualized tumor-derived amplified junctions in patients with HGGs. These junctions occur due to large-scale chromosomal rearrangements, such as those associated with epidermal growth factor receptor (EGFR) or cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) amplification. To identify these amplified junctions, whole genome sequencing was performed on resected tissue. Primers were designed to flank junction breakpoints and were then utilized on each patient’s plasma samples to detect the amplified junction via qPCR. Tumor-specific amplified junctions were robustly detected in plasma from 14/14 (100%) patients with IDH-mutant or wild-type grade 4 astrocytomas whose tumor genomes demonstrated amplification-related junctions, located at chromosomes 7, 11, or 12. In comparison, ctDNA could not be detected in three control cases that did not have an amplification or did not have high copy number junctions. Importantly, serial plasma samples obtained prior to and at disease recurrence in 4 patients demonstrated an increasing abundance of amplified junctions that accurately correlated with disease progression in 4/4 patients (100%). In two of these patients, increasing abundance of amplified junctions preceded radiographic changes compatible with disease progression by approximately 2 or 4 months, respectively. In conclusion, tumor-specific amplified junctions could reliably be detected in plasma from patients with IDH-mutant or wild-type grade 4 astrocytomas and correlated with changes in disease burden. Further work is currently ongoing to evaluate these promising results in a larger cohort of patients with serial plasma samples.

Glioblastoma (GBM) has a median survival of <2 years. Pexidartinib (PLX3397) is a small-molecule inhibitor of CSF1R, KIT, and oncogenic FTL3, which are implicated in GBM treatment resistance. Results from glioma models indicate that combining radiation therapy (RT) and pexidartinib reduces radiation resistance. We added pexidartinib to standard-of-care RT/temozolomide (TMZ) in patients with newly diagnosed GBM to assess the therapeutic benefit of altering the tumor microenvironment with pexidartinib.