Background & Aims: Increased concentrations of tumor necrosis factor (TNF), a potent proinflammatory cytokine, can be shown in the mucosa of patients with active Crohn's disease.Neutralization of TNF has been shown to decrease recruitment of inflammatory cells and granuloma formation in several animal models.The aim of this study was to investigate the safety and potential efficacy of an anti-TNF monoclonal antibody in the treatment of active Crohn's disease.Methods: Ten patients with active Crohn's disease that was unresponsive to therapy were administered a single infusion of an anti-TNF human/mouse chimeric monoclonal antibody (cA2) in an open-label treatment protocol while the baseline anti-inflammatory therapy was continued.Results: Eight patients showed normalization of Crohn's Disease Activity Index scores and healing of ulcerations as judged by colonoscopy within 4 weeks after treatment.One patient had a perforation after colonoscopy and recovered completely after surgery.One elderly patient showed a poor response.The average duration of response after a single infusion was 4 months.No adverse experiences related to cA2 were observed.Conclusions: The results support the hypothesis that TNF is of major importance in the pathogenesis of Crohn's disease.Treatment with cA2 was safe and may be useful in patients with Crohn's disease that is unresponsive to steroid treatment.

Objective Patients with IBD display substantial heterogeneity in clinical characteristics. We hypothesise that individual differences in the complex interaction of the host genome and the gut microbiota can explain the onset and the heterogeneous presentation of IBD. Therefore, we performed a case–control analysis of the gut microbiota, the host genome and the clinical phenotypes of IBD. Design Stool samples, peripheral blood and extensive phenotype data were collected from 313 patients with IBD and 582 truly healthy controls, selected from a population cohort. The gut microbiota composition was assessed by tag-sequencing the 16S rRNA gene. All participants were genotyped. We composed genetic risk scores from 11 functional genetic variants proven to be associated with IBD in genes that are directly involved in the bacterial handling in the gut: NOD2 , CARD9 , ATG16L1 , IRGM and FUT2 . Results Strikingly, we observed significant alterations of the gut microbiota of healthy individuals with a high genetic risk for IBD: the IBD genetic risk score was significantly associated with a decrease in the genus Roseburia in healthy controls (false discovery rate 0.017). Moreover, disease location was a major determinant of the gut microbiota: the gut microbiota of patients with colonic Crohn's disease (CD) is different from that of patients with ileal CD, with a decrease in alpha diversity associated to ileal disease (p=3.28×10 −13 ). Conclusions We show for the first time that genetic risk variants associated with IBD influence the gut microbiota in healthy individuals. Roseburia spp are acetate-to-butyrate converters, and a decrease has already been observed in patients with IBD.

Differences in gut microbiota composition and function were observed between patients with inflammatory bowel disease or irritable bowel syndrome.

Objective

 To assess whether a combination of adalimumab and ciprofloxacin is superior to adalimumab alone in the treatment of perianal fistulising Crohn9s disease (CD). 

Design

 Randomised, double-blind, placebo controlled trial in eight Dutch hospitals. In total, 76 CD patients with active perianal fistulising disease were enrolled. After adalimumab induction therapy (160/80 mg week 0, 2), patients received 40 mg every other week together with ciprofloxacin 500 mg or placebo twice daily for 12 weeks. After 12 weeks, adalimumab was continued. Follow-up was 24 weeks. Primary endpoint (clinical response) was defined as 50% reduction of fistulas from baseline to week 12. Secondary endpoints included remission (closure of all fistulas), Perianal Crohn9s Disease Activity Index, Crohn9s Disease Activity Index (CDAI) and Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ). 

Results

 Clinical response was observed in 71% of patients treated with adalimumab plus ciprofloxacin and in 47% treated with adalimumab plus placebo (p=0.047). Likewise, remission rate at week 12 was significantly higher (p=0.009) in the combination group (65%) compared with adalimumab plus placebo (33%). Combination treatment was associated with a higher mean CDAI change and mean IBDQ change at week 12 (p=0.005 and p=0.009, respectively). At week 24, no difference in clinical response between the two treatment groups was observed (p=0.22). No difference in safety issues was observed. 

Conclusions

 Combination therapy of adalimumab and ciprofloxacin is more effective than adalimumab monotherapy to achieve fistula closure in CD. However, after discontinuation of antibiotic therapy, the beneficial effect of initial coadministration is not maintained. 

Trial registration

 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00736983.

Summary Inflammatory bowel diseases (IBD), e.g. Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC), are chronic immune-mediated inflammatory diseases. A comprehensive overview of an IBD-specific antibody epitope repertoire is, however, lacking. We leveraged a high-throughput phage-displayed immunoprecipitation sequencing (PhIP-seq) workflow to identify antibodies against 344,000 antimicrobial, immune and food antigens in 497 IBD patients as compared to 1,326 controls. IBD was characterized by 373 differentially abundant antibodies (202 overrepresented and 171 underrepresented), with 17% shared by both IBDs, 55% unique to CD and 28% unique to UC. Antibodies against bacterial flagellins dominated in CD and were associated with ileal involvement, fibrostenotic disease and anti- Saccharomyces cerevisiae antibody positivity, but not with fecal microbiome composition. Antibody epitope repertoires accurately discriminated CD from controls (AUC=0.89), and similar discrimination was achieved when using only ten antibodies (AUC=0.87). IBD patients thus show a distinct antibody repertoire against selected peptides, allowing patient stratification and discovery of immunological targets.

Abstract Dysregulation of gut mucosal host–microbe interactions is a central feature of inflammatory bowel disease (IBD). To study tissue-specific interactions, we performed transcriptomic (RNA-seq) and microbial (16S-rRNA-seq) profiling of 696 intestinal biopsies derived from 353 patients with IBD and controls. Analysis of transcript-bacteria interactions identified six distinct groups of inflammation-related pathways that were associated with intestinal microbiota, findings we could partially validate in an independent cohort. An increased abundance of Bifidobacterium was associated with higher expression of genes involved in fatty acid metabolism, while Bacteroides was associated with increased metallothionein signaling. In fibrostenotic Crohn’s disease, a transcriptional network dominated by immunoregulatory genes associated with Lachnoclostridium bacteria in non-stenotic tissue. In patients using TNF-α-antagonists, a transcriptional network dominated by fatty acid metabolism genes associated with Ruminococcaceae . Mucosal microbiota composition was associated with enrichment of specific intestinal cell types. Overall, we identify multiple host–microbe interactions that may guide microbiota-directed precision medicine.

Importance Patients with painful chronic pancreatitis and a dilated pancreatic duct can be treated by early surgery or an endoscopy-first approach. Objective To compare long-term clinical outcomes of early surgery vs an endoscopy-first approach using follow-up data from the ESCAPE randomized clinical trial. Design, Setting, and Participants Between April 2011 and September 2018, 88 patients with painful chronic pancreatitis were randomly assigned to early surgery or an endoscopy-first approach in 30 hospitals in the Netherlands collaborating in the Dutch Pancreatitis Study Group as part of the ESCAPE randomized clinical trial. For the present cohort study, long-term clinical data were collected after the initial 18-month follow-up. Follow-up was completed in June 2022, and data analysis was performed in June 2023. Exposure Patients with chronic pancreatitis were randomly assigned to early surgery or an endoscopy-first approach. Main Outcomes and Measures The primary end point was pain, assessed by the Izbicki pain score; secondary end points included patient-reported complete pain relief and satisfaction. Predefined subgroups included patients who progressed from endoscopy to surgery and those with ductal clearance obtained by endoscopy. Analysis was performed according to the intention-to-treat principle. Results In this cohort study, 86 of 88 overall patients could be evaluated, with a mean (SD) follow-up period of 98 (16) months. Of 88 initial patients, 21 patients (24%) were female, and mean (SD) patient age was 61 (10) years. At the end of long-term follow-up, the mean (SD) Izbicki pain score was significant lower (33 [31] vs 51 [31]) in the early surgery group, as was the rate of patient-reported complete pain relief (14 of 31 patients [45%] vs 6 of 30 patients [20%]), compared to the endoscopy-first group. After the initial 18-month follow-up, 11 of 43 patients in the early surgery group (26%) underwent reinterventions vs 19 of 43 patients in the endoscopy-first group (44%). At the end of follow-up, more patients in the early surgery group were “very satisfied” with their treatment (22 of 31 patients [71%] vs 10 of 30 patients [33%]). Patients who progressed from endoscopy to surgery (22 of 43 patients [51%]) had significantly worse mean (SD) Izbicki pain scores (33 [31] vs 52 [24]) compared to the early surgery group and had a lower rate of complete pain relief (55% for early surgery vs 12% for endoscopy first). In the endoscopy-first group, patients with endoscopic ductal clearance had similar mean (SD) Izbicki pain scores as the remaining patients (49 [34] vs 53 [28]). Conclusions and Relevance In this cohort study evaluating long-term outcomes of the ESCAPE randomized clinical trial, after approximately 8 years of follow-up, early surgery was superior to an endoscopy-first approach in patients with painful chronic pancreatitis and a dilated main pancreatic duct in pain scores and patient satisfaction. Notably, patients who progressed from endoscopy to surgery had worse outcomes compared to patients undergoing early surgery, and obtaining endoscopic ductal clearance did not improve outcomes.