High-flow oxygen therapy through a nasal cannula has been increasingly used in infants with bronchiolitis, despite limited high-quality evidence of its efficacy. The efficacy of high-flow oxygen therapy through a nasal cannula in settings other than intensive care units (ICUs) is unclear.In this multicenter, randomized, controlled trial, we assigned infants younger than 12 months of age who had bronchiolitis and a need for supplemental oxygen therapy to receive either high-flow oxygen therapy (high-flow group) or standard oxygen therapy (standard-therapy group). Infants in the standard-therapy group could receive rescue high-flow oxygen therapy if their condition met criteria for treatment failure. The primary outcome was escalation of care due to treatment failure (defined as meeting ≥3 of 4 clinical criteria: persistent tachycardia, tachypnea, hypoxemia, and medical review triggered by a hospital early-warning tool). Secondary outcomes included duration of hospital stay, duration of oxygen therapy, and rates of transfer to a tertiary hospital, ICU admission, intubation, and adverse events.The analyses included 1472 patients. The percentage of infants receiving escalation of care was 12% (87 of 739 infants) in the high-flow group, as compared with 23% (167 of 733) in the standard-therapy group (risk difference, -11 percentage points; 95% confidence interval, -15 to -7; P<0.001). No significant differences were observed in the duration of hospital stay or the duration of oxygen therapy. In each group, one case of pneumothorax (<1% of infants) occurred. Among the 167 infants in the standard-therapy group who had treatment failure, 102 (61%) had a response to high-flow rescue therapy.Among infants with bronchiolitis who were treated outside an ICU, those who received high-flow oxygen therapy had significantly lower rates of escalation of care due to treatment failure than those in the group that received standard oxygen therapy. (Funded by the National Health and Medical Research Council and others; Australian and New Zealand Clinical Trials Registry number, ACTRN12613000388718 .).

Acute lung injury (ALI) is poorly defined in children. The objective of this prospective study was to clarify the incidence, demographics, management strategies, outcome, and mortality predictors of ALI in children in Australia and New Zealand.Multicenter prospective study during a 12-month period.Intensive care unit.All children admitted to intensive care and requiring mechanical ventilation were screened daily for development of ALI based on American-European Consensus Conference guidelines. Identified patients were followed for 28 days or until death or discharge.None.There were 117 cases of ALI during the study period, giving a population incidence of 2.95/100,000 <16 yrs. ALI accounted for 2.2% of pediatric intensive care unit admissions. Mortality was 35% for ALI, and this accounted for 30% of all pediatric intensive care unit deaths during the study period. Significant preadmission risk factors for mortality were chronic disease, older age, and immunosuppression. Predictors of mortality during admission were ventilatory requirements (peak inspiratory pressures, mean airway pressure, positive end-expiratory pressure) and indexes of respiratory severity on day 1 (Pao2/Fio2 ratio and oxygenation index). Higher maximum and median tidal volumes were associated with reduced mortality, even when corrected for severity of lung disease. Development of single and multiple organ failure was significantly associated with mortality.ALI in children is uncommon but has a high mortality rate. Risk factors for mortality are easily identified. Ventilatory variables and indexes of lung severity were significantly associated with mortality.

ABSTRACT The shape and size of the human cell nucleus is highly variable amongst cell types and tissues. Changes in nuclear morphology are associated with disease, including cancer, as well as with premature and normal aging. Despite the very fundamental nature of nuclear morphology, the cellular factors that determine nuclear shape and size are not well understood. To identify regulators of nuclear architecture in a systematic and unbiased fashion, we performed a high-throughput imaging-based siRNA screen targeting 867 nuclear proteins including chromatin-associated proteins, epigenetic regulators, and nuclear envelope components. Using multiple morphometric parameters, we identified cell-type specific and general effectors of nuclear size and shape. Interestingly, most identified factors altered nuclear morphology without affecting the levels of lamin proteins, which are known prominent regulators of nuclear shape. In contrast, a major group of nuclear shape regulators were modifiers of repressive heterochromatin. Biochemical and molecular analysis uncovered a direct physical interaction of histone H3 with lamin A mediated via combinatorial histone modifications. Furthermore, disease-causing lamin A mutations that result in disruption of nuclear shape inhibited lamin A-histone H3 interactions. Finally, oncogenic histone H3.3 mutants defective for H3K27 methylation resulted in nuclear morphology abnormalities. Altogether, our results represent a systematic exploration of cellular factors involved in determining nuclear morphology and they identify the interaction of lamin A with histone H3 as an important contributor to nuclear morphology in human cells.

How intracellular organelles acquire their characteristic sizes is a fundamental cell biological question. Given the stereotypical changes in nuclear size in cancer, it is particularly important to understand the mechanisms that control nuclear size in human cells. Here we use a high-throughput imaging RNAi screen to identify and mechanistically characterize ELYS, a nucleoporin required for postmitotic nuclear pore complex (NPC) assembly, as a determinant of nuclear size in mammalian cells. We show that ELYS knockdown results in small nuclei, the accumulation of cytoplasmic lamin aggregates, reduced nuclear lamin B2 localization, lower NPC density, and decreased nuclear import. Increasing nuclear import by importin α overexpression rescues nuclear size and lamin B2 import, while inhibiting importin α/β nuclear import decreases nuclear size. Conversely, ELYS overexpression leads to increased nuclear size, enrichment of nuclear lamin B2 staining at the nuclear periphery, and elevated NPC density and nuclear import. Consistent with these observations, knockdown or inhibition of exportin 1 increases nuclear size. In summary, we identify ELYS and NPC density as novel positive effectors of mammalian nuclear size and propose that nuclear size is controlled by nuclear import capacity.