Abstract Most genome-wide association studies (GWAS) of major depression (MD) have been conducted in samples of European ancestry. Here we report a multi-ancestry GWAS of MD, adding data from 21 studies with 88,316 MD cases and 902,757 controls to previously reported data from individuals of European ancestry. This includes samples of African (36% of effective sample size), East Asian (26%) and South Asian (6%) ancestry and Hispanic/Latinx participants (32%). The multi-ancestry GWAS identified 190 significantly associated loci, 53 of them novel. For previously reported loci from GWAS in European ancestry the power-adjusted transferability ratio was 0.6 in the Hispanic/Latinx group and 0.3 in each of the other groups. Fine-mapping benefited from additional sample diversity: the number of credible sets with ≤5 variants increased from 3 to 12. A transcriptome-wide association study identified 354 significantly associated genes, 205 of them novel. Mendelian Randomisation showed a bidirectional relationship with BMI exclusively in samples of European ancestry. This first multi-ancestry GWAS of MD demonstrates the importance of large diverse samples for the identification of target genes and putative mechanisms.

Abstract A major challenge of genome-wide association studies (GWAS) is to translate phenotypic associations into biological insights. Here, we integrate a large GWAS on blood lipids involving 1.6 million individuals from five ancestries with a wide array of functional genomic datasets to discover regulatory mechanisms underlying lipid associations. We first prioritize lipid-associated genes with expression quantitative trait locus (eQTL) colocalizations, and then add chromatin interaction data to narrow the search for functional genes. Polygenic enrichment analysis across 697 annotations from a host of tissues and cell types confirms the central role of the liver in lipid levels, and highlights the selective enrichment of adipose-specific chromatin marks in high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides. Overlapping transcription factor (TF) binding sites with lipid-associated loci identifies TFs relevant in lipid biology. In addition, we present an integrative framework to prioritize causal variants at GWAS loci, producing a comprehensive list of candidate causal genes and variants with multiple layers of functional evidence. Two prioritized genes, CREBRF and RRBP1 , show convergent evidence across functional datasets supporting their roles in lipid biology.

Cohort profile in a nutshell: East London Genes & Health (ELGH) is a large scale, community genomics and health study (to date >34,000 volunteers; target 100,000 volunteers). ELGH was set up in 2015 to gain deeper understanding of health and disease, and underlying genetic influences, in British-Bangladeshi and British-Pakistani people living in east London. ELGH prioritises studies in areas important to, and identified by, the community it represents. Current priorities include cardiometabolic diseases and mental illness, these being of notably high prevalence and severity. However studies in any scientific area are possible, subject to community advisory group and ethical approval. ELGH combines health data science (using linked UK National Health Service (NHS) electronic health record data) with exome sequencing and SNP array genotyping to elucidate the genetic influence on health and disease, including the contribution from high rates of parental relatedness on rare genetic variation and homozygosity (autozygosity), in two understudied ethnic groups. Linkage to longitudinal health record data enables both retrospective and prospective analyses. Through Stage 2 studies, ELGH offers researchers the opportunity to undertake recall-by-genotype and/or recall-by-phenotype studies on volunteers. Sub-cohort, trial-within-cohort, and other study designs are possible. ELGH is a fully collaborative, open access resource, open to academic and life sciences industry scientific research partners.