Abstract Researchers have identified changes in dopaminergic neuromodulation as playing a key role in adult memory decline. Facilitated by technical advancements, recent research has also implicated noradrenergic neuromodulation in shaping late-life memory performance. However, it is not yet clear whether these two neuromodulators have distinct roles in age-related cognitive changes. Combining longitudinal high-resolution magnetic resonance imaging of the dopaminergic substantia nigra–ventral tegmental area (SN–VTA) and the noradrenergic locus coeruleus (LC) in younger (n = 69) and older adults’ (n = 251), we found that dopaminergic and noradrenergic integrity are differentially associated with individual differences in memory performance. While LC integrity was related to better episodic memory across several memory tasks, SN–VTA integrity was linked to working memory. Moreover, consistent with their dense interconnection and a largely shared biosynthesis, dopaminergic and noradrenergic brain regions’ integrity were positively related, and correlated with medial temporal lobe volumes. Longitudinally, we found that older age was associated with more-negative change in SN– VTA and LC integrity (time point 1–time point 2; mean delay ∼1.9 years). Importantly, changes in LC integrity reliably predicted future episodic memory performance (at time point 3). These findings support the feasibility of in-vivo indices for catecholaminergic integrity with potential clinical utility, given the degeneration of both neuromodulatory systems in several age-associated diseases. Moreover, they highlight differential roles of dopaminergic and noradrenergic neuromodulatory nuclei in late-life cognitive decline.

Abstract During a challenge or emotional experience, increases in arousal help us focus on the most salient or relevant details and ignore distracting stimuli. The noradrenergic system integrates signals about arousal states throughout the brain and helps coordinate this adaptive attentional selectivity. However, age-related changes in the noradrenergic system and attention networks in the brain may reduce the efficiency of arousal to modulate selective processing in older adults. In the current neuroimaging study, we examined age differences in how arousal affects bottom-up attention to category-selective stimuli differing in perceptual salience. We found a dissociation in how arousal modulates selective processing in the young and older brain. In young adults, emotionally arousing sounds enhanced selective incidental memory and brain activity in the extrastriate body area for salient versus non-salient images of bodies. Older adults showed no such advantage in selective processing under arousal. These age differences could not be attributed to changes in the arousal response or less neural distinctiveness in old age. Rather, our results suggest that, relative to young adults, older adults become less effective at focusing on salient over non-salient details during increases in emotional arousal.

Abstract Emotion’s selective effects on memory go beyond the simple enhancement of threatening or rewarding stimuli. They can also rescue otherwise forgettable memories that share overlapping features. Here, we use functional magnetic resonance imaging (fMRI) to examine the brain mechanisms that support this retrograde memory enhancement. In a two-phase incidental encoding paradigm, participants first view images of neutral tools and animals. During Phase 1, these images are intermixed with neutral scenes, which provides a unique ‘context tag’ for this specific phase of encoding. A few minutes later, during Phase 2, new pictures from one category are paired with a mild shock (fear-conditioned stimulus; CS+), while pictures from the other category are not shocked. fMRI analyses reveal that, across participants, retroactive memory benefits for Phase 1 CS+ items are associated with greater phasic reinstatement of the prior mental context during Phase 2 CS+ items. We also see that greater VTA/SN activation during Phase 2 CS+ items relates to this retroactive memory enhancement, suggesting that emotion promotes both the encoding and ongoing consolidation of overlapping representations. Additionally, we find that emotional experience-dependent changes in post-encoding hippocampal functional coupling with CS+ category-selective cortex relate to the magnitude of the retroactive memory effect. These hippocampal connectivity patterns also mediate the relationship between dopaminergic emotional encoding effects and across-participant variability in the retroactive memory benefit. Collectively, our findings suggest that an interplay between online and offline brain mechanisms may enable emotion to preserve seemingly mundane memories that become significant in the future.

Abstract Prior studies on emotion regulation identified a set of brain regions specialized for generating and controlling affect. Researchers generally agree that when up- and down-regulating emotion, control regions in the prefrontal cortex turn up or down activity in affect-generating areas. However, the assumption that turning up and down emotions produces opposite effects in the same affect-generating regions is untested. We call this assumption the ‘affective dial hypothesis.’ Our study tested this hypothesis by examining the overlap between the sets of regions activated during up-regulation and those deactivated during down-regulation in a large number of participants (N=105). We found that up- and down-regulation both recruit regulatory regions such as the inferior frontal gyrus and dorsal anterior cingulate gyrus but act on distinct affect-generating regions. While up-regulation increases BOLD signal in regions associated with emotion such as the amygdala, anterior insula, striatum and anterior cingulate gyrus as well as in regions associated with sympathetic vascular activity such as periventricular white matter, down-regulation decreases signal in regions receiving interoceptive input such as the posterior insula and postcentral gyrus. These findings indicate that up- and down-regulation do not generally exert opposing effects on the same affect-generating regions. Instead, they target different brain circuits. Significance Statement Many contexts require modulating one’s own emotions. Identifying the brain areas implementing these regulatory processes should advance understanding emotional disorders and designing potential interventions. The emotion regulation field has an implicit assumption we call the affective dial hypothesis: that both emotion up- and down-regulation modulate the same emotion-generating brain areas. Countering the hypothesis, our findings indicate that up- and down-modulating emotions target different brain areas. Thus, the mechanisms underlying emotion regulation differ more than previously appreciated for up- versus down-regulation. In addition to their theoretical importance, these findings are critical for researchers attempting to target activity in particular brain regions during an emotion regulation intervention.

Background: This commentary highlights the evolution of our understanding of physical function (PF) and key models/frameworks that have contributed to the current holistic understanding of PF, which encompasses not only a person’s performance but also the environment and any adaptations an individual utilizes. This commentary also addresses how digital health tools can facilitate and complement the assessment of holistic PF and enable both objective and subjective input from the participant in their real-world environment. Lastly, we discuss how successful implementation of digital tools within clinical research requires patient input. Summary: This commentary highlights how our understanding of PF has evolved to be more holistic. Key Messages: Inclusion of digital tools within clinical research can provide a path forward to holistically assess PF in a patient-focused manner.

There is growing evidence that integrity of the locus coeruleus - norepinephrine (LC-NE) system is important for later-life cognition. Less understood is how LC-NE system integrity relates to brain correlates of cognition, such as brain structure. Here, we assessed the relationship between cortical thickness and a measure of LC neuronal integrity in older (n = 229) and younger adults (n = 67). Using neuromelanin-sensitive MRI, we assessed LC integrity as a contrast between signal intensity of the LC and that of neighboring pontine reference tissue. The Freesurfer software suite was used to quantify cortical thickness. We found that LC contrast was positively related to cortical thickness in older but not younger adults, and this association was prominent in parietal, frontal, and occipital regions. Brain regions where LC contrast was related to cortical thickness include portions of the frontoparietal network and have been implicated in cognitive functions which are subject to strong noradrenergic modulation. These findings provide novel evidence for a link between LC integrity and brain structure in later adulthood.

Abstract Acute stress activates the brain’s locus coeruleus (LC)-noradrenaline system. Recent studies indicate that a magnetic resonance imaging (MRI)-based measure of LC structure is associated with better cognitive outcomes in later life. Yet despite the LC’s documented role in promoting physiological arousal during acute stress, no studies have examined whether MRI-assessed LC structure is related to arousal responses to acute stress. In this study, 102 younger and 51 older adults completed an acute stress induction task while we assessed multiple measures of physiological arousal (heart rate, breathing rate, systolic and diastolic blood pressure, sympathetic tone, and heart rate variability, HRV). We used turbo spin echo MRI scans to quantify LC MRI contrast as a measure of LC structure. We applied univariate and multivariate approaches to assess how LC MRI contrast was associated with arousal at rest and during acute stress reactivity and recovery. In older participants, having higher caudal LC MRI contrast was associated with greater stress-related increases in systolic blood pressure and decreases in HRV, as well as lower HRV during recovery from acute stress. These results suggest that having higher caudal LC MRI contrast in older adulthood is associated with more pronounced physiological responses to acute stress. Further work is needed to confirm these patterns in larger samples of older adults.