The deleterious consequences of traumatic brain injury (TBI) impair capacity to return to many avenues of pre-morbid life. However, there has been limited longitudinal research examining outcome beyond five years post-injury. The aim of this study was to examine aspects of function, previously shown to be affected following TBI, over a span of 10 years. One hundred and forty one patients with TBI were assessed at two, five, and 10 years post-injury using the Structured Outcome Questionnaire. Fatigue and balance problems were the most common neurological symptoms, with reported rates decreasing only slightly during the 10-year period. Mobility outcomes were good in more than 75% of patients, with few participants requiring aids for mobility. Changes in cognitive, communication, behavioral, and emotional functions were reported by approximately 60% of the sample at all time points. Levels of independence in activities of daily living were high during the 10-year period, and as many as 70% of subjects returned to driving. Nevertheless, approximately 40% of patients required more support than before their injury. Only half the sample returned to previous leisure activities and fewer than half were employed at each assessment time post-injury. Although marital status remained stable over time, approximately 30% of participants reported difficulties in personal relationships. Older age at injury did not substantially alter the pattern of changes over time, except in employment. Overall, problems that were evident at two years post-injury persisted until 10 years post-injury. The importance of these findings is discussed with reference to rehabilitation programs.

Neuroimaging data analysis often requires purpose-built software, which can be challenging to install and may produce different results across computing environments. Beyond being a roadblock to neuroscientists, these issues of accessibility and portability can hamper the reproducibility of neuroimaging data analysis pipelines. Here, we introduce the Neurodesk platform, which harnesses software containers to support a comprehensive and growing suite of neuroimaging software (https://www.neurodesk.org/). Neurodesk includes a browser-accessible virtual desktop environment and a command line interface, mediating access to containerized neuroimaging software libraries on various computing platforms, including personal and high-performance computers, cloud computing and Jupyter Notebooks. This community-oriented, open-source platform enables a paradigm shift for neuroimaging data analysis, allowing for accessible, flexible, fully reproducible, and portable data analysis pipelines.

Importance Sport-related concussion (SRC), a form of mild traumatic brain injury, is a prevalent occurrence in collision sports. There are no well-established approaches for tracking neurobiologic recovery after SRC. Objective To examine the levels of serum glial fibrillary acidic protein (GFAP) and neurofilament light (NfL) in Australian football athletes who experience SRC. Design, Setting, and Participants A cohort study recruiting from April 10, 2021, to September 17, 2022, was conducted through the Victorian Amateur Football Association, Melbourne, Australia. Participants included adult Australian football players with or without SRC. Data analysis was performed from May 26, 2023, to March 27, 2024. Exposure Sport-related concussion, defined as at least 1 observable sign and/or 2 or more symptoms. Main Outcomes and Measures Primary outcomes were serum GFAP and NfL levels at 24 hours, and 1, 2, 4, 6, 8, 12, and 26 weeks. Secondary outcomes were symptoms, cognitive performance, and return to training times. Results Eighty-one individuals with SRC (median age, 22.8 [IQR, 21.3-26.0] years; 89% male) and 56 control individuals (median age, 24.6 [IQR, 22.4-27.3] years; 96% male) completed a total of 945 of 1057 eligible testing sessions. Compared with control participants, those with SRC exhibited higher GFAP levels at 24 hours (mean difference [MD] in natural log, pg/mL, 0.66 [95% CI, 0.50-0.82]) and 4 weeks (MD, 0.17 [95% CI, 0.02-0.32]), and NfL from 1 to 12 weeks (1-week MD, 0.31 [95% CI, 0.12-0.51]; 2-week MD, 0.38 [95% CI, 0.19-0.58]; 4-week MD, 0.31 [95% CI, 0.12-0.51]; 6-week MD, 0.27 [95% CI, 0.07-0.47]; 8-week MD, 0.36 [95% CI, 0.15-0.56]; and 12-week MD, 0.25 [95% CI, 0.04-0.46]). Growth mixture modeling identified 2 GFAP subgroups: extreme prolonged (16%) and moderate transient (84%). For NfL, 3 subgroups were identified: extreme prolonged (7%), moderate prolonged (15%), and minimal or no change (78%). Individuals with SRC who reported loss of consciousness (LOC) (33% of SRC cases) had higher GFAP at 24 hours (MD, 1.01 [95% CI, 0.77-1.24]), 1 week (MD, 0.27 [95% CI, 0.06-0.49]), 2 weeks (MD, 0.21 [95% CI, 0.004-0.42]) and 4 weeks (MD, 0.34 [95% CI, 0.13-0.55]), and higher NfL from 1 week to 12 weeks (1-week MD, 0.73 [95% CI, 0.42-1.03]; 2-week MD, 0.91 [95% CI, 0.61-1.21]; 4-week MD, 0.90 [95% CI, 0.59-1.20]; 6-week MD, 0.81 [95% CI, 0.50-1.13]; 8-week MD, 0.73 [95% CI, 0.42-1.04]; and 12-week MD, 0.54 [95% CI, 0.22-0.85]) compared with SRC participants without LOC. Return to training times were longer in the GFAP extreme compared with moderate subgroup (incident rate ratio [IRR], 1.99 [95% CI, 1.69-2.34]; NfL extreme (IRR, 3.24 [95% CI, 2.63-3.97]) and moderate (IRR, 1.43 [95% CI, 1.18-1.72]) subgroups compared with the minimal subgroup, and for individuals with LOC compared with those without LOC (IRR, 1.65 [95% CI, 1.41-1.93]). Conclusions and Relevance In this cohort study, a subset of SRC cases, particularly those with LOC, showed heightened and prolonged increases in GFAP and NfL levels, that persisted for at least 4 weeks. These findings suggest that serial biomarker measurement could identify such cases, guiding return to play decisions based on neurobiologic recovery. While further investigation is warranted, the association between prolonged biomarker elevations and LOC may support the use of more conservative return to play timelines for athletes with this clinical feature.

Objective The long‐term consequences of traumatic brain injury (TBI) on brain structure remain uncertain. Given evidence that a single significant brain injury event increases the risk of dementia, brain‐age estimation could provide a novel and efficient indexing of the long‐term consequences of TBI. Brain‐age procedures use predictive modeling to calculate brain‐age scores for an individual using structural magnetic resonance imaging (MRI) data. Complicated mild, moderate, and severe TBI (cmsTBI) is associated with a higher predicted age difference (PAD), but the progression of PAD over time remains unclear. We sought to examine whether PAD increases as a function of time since injury (TSI) and if injury severity and sex interacted to influence this progression. Methods Through the ENIGMA Adult Moderate and Severe (AMS)‐TBI working group, we examine the largest TBI sample to date (n = 343), along with controls, for a total sample size of n = 540, to replicate and extend prior findings in the study of TBI brain age. Cross‐sectional T1w‐MRI data were aggregated across 7 cohorts, and brain age was established using a similar brain age algorithm to prior work in TBI. Results Findings show that PAD widens with longer TSI, and there was evidence for differences between sexes in PAD, with men showing more advanced brain age. We did not find strong evidence supporting a link between PAD and cognitive performance. Interpretation This work provides evidence that changes in brain structure after cmsTBI are dynamic, with an initial period of change, followed by relative stability in brain morphometry, eventually leading to further changes in the decades after a single cmsTBI. ANN NEUROL 2024;96:365–377

Ageing disrupts the finely tuned excitation/inhibition balance (E:I) across cortex, driven by a natural decline in inhibitory tone ( γ -amino butyric acid, GABA). This causes functional decrements. However, in young adults, experimentally lowering GABA in sensorimotor cortex enhances adaptation memory. Therefore, using a cross-sectional design, here we tested the hypothesis that as sensorimotor cortical GABA declines naturally with age, adaptation memory would increase, and the former would explain the latter. Results confirmed this prediction. To probe causality, we used brain stimulation to further lower sensorimotor cortical GABA during adaptation. Across individuals, how stimulation changed memory depended on sensorimotor cortical E:I. In those with low E:I, stimulation increased memory; in those with high E:I stimulation reduced memory. Thus, we identify a form of motor memory that improves naturally with age, depends causally on sensorimotor cortex neurochemistry, and may be a potent target for motor skill preservation strategies in healthy ageing and neurore-habilitation.

Abstract Background Advances in instrumented mouthguards (iMGs) allow for accurate quantification of single high-acceleration head impacts and cumulative head acceleration exposure in collision sports. However, relationships between these measures and risk of brain cell injury remain unclear. Aim The purpose of this study was to quantify measures of non-concussive head impact exposure and assess their association with blood glial fibrillary acidic protein (GFAP), neurofilament light (NfL) and phosphorylated-tau-181 (p-tau-181) levels in male Australian football players. Methods A total of 31 athletes underwent in-season (24 h post-match) and post-season (> 5 weeks) blood collections and/or wore HITIQ Nexus A9 iMGs measuring peak linear (PLA) and rotational (PRA) acceleration. Match footage was used to verify and code impacts. Blood GFAP, NfL, and p-tau-181 were quantified using Simoa and natural log transformed for analysis. Associations between post-match biomarkers and within match maximum single impact and cumulative PLA/PRA were assessed with linear mixed models. Results In-season versus post-season elevations were found for GFAP (mean difference 0.14, 95% CI 0.01–0.26, p = 0.033), NfL (mean difference = 0.21, 95% CI 0.09–0.32, p = 0.001) and p-tau-181 (mean difference = 0.49, 95% CI 0.33–0.65, p < 0.001). Post-match GFAP was associated with maximum single impact PLA ( B = 0.003, 95% CI 0.0002–0.005, p = 0.036), cumulative PLA ( B = 0.001, 95% CI 0.0002–0.002, p = 0.017), cumulative PRA ( B = 0.01, 95% CI 0.002–0.02, p = 0.014), and impact number ( B = 0.03, 95% CI 0.003–0.05, p = 0.029) within a single match. Change in NfL levels between two-matches correlated with cumulative PLA ( r = 0.80, 95% CI 0.38–0.95, p = 0.005), PRA ( r = 0.71, 95% CI 0.19–0.92, p = 0.019) and impact number ( r = 0.63, 95% CI 0.05–0.89, p = 0.038). Conclusion Maximum and cumulative head accelerations in Australian football, measured by iMGs, were associated with elevated blood biomarkers of brain injury, highlighting the potential of both technologies for head impact management in collision sports.

Objective The long-term consequences of traumatic brain injury (TBI) on brain structure remain uncertain. In light of current evidence that even a single significant brain injury event increases the risk of dementia, brain-age estimation could provide a novel and efficient indexing of the long-term consequences of TBI. Brain-age procedures use predictive modeling to calculate brain-age scores for an individual using MRI data. Complicated mild, moderate and severe TBI (cmsTBI) is associated with a higher predicted (brain) age difference (PAD), but the progression of PAD over time remains unclear. Here we sought to examine whether PAD increases as a function of time since injury (TSI). Methods As part of the ENIGMA Adult Moderate and Severe (AMS)-TBI working group, we examine the largest TBI sample to date (n=343), along with controls, for a total sample size of 540, to reproduce and extend prior findings in the study of TBI brain age. T1w-MRI data were aggregated across 7 cohorts and brain age was established using a similar brain age algorithm to prior work in TBI. Results Findings show that PAD widens with longer TSI, and there was evidence for differences between sexes in PAD, with men showing more advanced brain age. We did not find evidence supporting a link between PAD and cognitive performance. Interpretation This work provides evidence that changes in brain structure after msTBI are dynamic, with an initial period of change, followed by relative stability, eventually leading to further changes in the decades after a single msTBI.

Objective: Evaluate efficacy of cognitive behavioural therapy for sleep and fatigue adapted for brain injury relative to health education control in alleviating sleep disturbance and fatigue after acquired brain injury. Design: Parallel groups randomized controlled trial. Subjects: 126 community dwelling adults with stroke or traumatic brain injury. Methods: Participants were randomized 2:1 to receive 8-weeks of cognitive behavioural therapy for sleep and fatigue (n = 86) or health education (n = 40). The Pittsburgh Sleep Quality Index was assessed pre- and post-treatment, and 2 and 4-months post-treatment, with secondary measures of insomnia, fatigue, sleepiness, mood, quality of life, activity levels, self-efficacy, and actigraphy. Results: Both groups showed improved sleep by 4-month follow-up. However, cognitive behavioural therapy for sleep and fatigue had significantly larger and more rapid improvements than health education immediately post-treatment (β = –1.50, p < 0.001, 95% confidence interval –2.35 to –0.64). There were no significant between-groups differences in fatigue; however, cognitive behavioural therapy for sleep and fatigue showed within-group gains on both fatigue measures immediately post-treatment and over time (β = –0.29, p = 0.047, 95% confidence interval –0.58 to –0.01). Health education had delayed improvements at 4-month follow-up on 1 fatigue measure. Conclusions: Both cognitive behavioural therapy for sleep and fatigue and health education led to improvement in sleep and fatigue; however, effects were larger and more rapid for cognitive behavioural therapy for sleep and fatigue immediately post-treatment. This supports the efficacy of cognitive behavioural therapy for sleep and fatigue in acquired brain injury but also highlights that health education may result in delayed improvements in symptoms. ANZCTR Trial registration numbers: 1261700087830; 12617000879369

Psychopathology, including depression, anxiety, and post-traumatic stress, is a significant yet inadequately addressed feature of moderate-severe traumatic brain injury (TBI). Progress in understanding and treating post-TBI psychopathology may be hindered by limitations associated with conventional diagnostic approaches, specifically the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) and International Classification of Diseases (ICD). The Hierarchical Taxonomy of Psychopathology (HiTOP) offers a promising, transdiagnostic alternative to psychiatric classification that may more effectively capture the experiences of individuals with TBI. However, HiTOP lacks validation in the TBI population. To address this gap, we administered a comprehensive questionnaire battery, including 56 scales assessing homogeneous symptom components and maladaptive traits within HiTOP, to 410 individuals with moderate-severe TBI. We evaluated the reliability and unidimensionality of each scale and revised those with psychometric problems. Using a top-down, exploratory latent variable approach (bass-ackwards modeling), we subsequently constructed a hierarchical model of psychopathological dimensions tailored to TBI. The results showed that, relative to norms, participants with moderate-severe TBI experienced greater problems in the established HiTOP internalizing and detachment spectra, but fewer problems with thought disorder and antagonism. Fourteen of the 56 scales demonstrated psychometric problems, which often appeared reflective of the TBI experience and associated disability. The Hierarchical Taxonomy of Psychopathology Following Traumatic Brain Injury (HiTOP-TBI) model encompassed broad internalizing and externalizing spectra, splitting into seven narrower dimensions: Detachment, Dysregulated Negative Emotionality, Somatic Symptoms, Compensatory and Phobic Reactions, Self-Harm and Psychoticism, Rigid Constraint, and Harmful Substance Use. This study presents the most comprehensive empirical classification of psychopathology after TBI to date. It introduces a novel, TBI-specific transdiagnostic questionnaire battery and model, which addresses the limitations of conventional DSM and ICD diagnoses. The empirical structure of psychopathology after TBI largely aligned with the established HiTOP model (e.g., a detachment spectrum). However, these constructs need to be interpreted in relation to the unique experiences associated with TBI (e.g., considering the injury's impact on the person's social functioning). By overcoming limitations of conventional diagnostic approaches, the HiTOP-TBI model has the potential to accelerate our understanding of the causes, correlates, consequences, and treatment of psychopathology after TBI.