Abstract Hexanucleotide repeat expansion (HRE) within C9orf72 is the most common genetic cause of frontotemporal dementia (FTD). Thalamic atrophy occurs in both sporadic and familial FTD but is thought to distinctly affect HRE carriers. Separately, emerging evidence suggests widespread de-repression of transposable elements (TEs) in the brain in several neurodegenerative diseases, including C9orf72 HRE-mediated FTD (C9-FTD). Whether TE activation can be measured in peripheral blood and how the reduction in peripheral C9orf72 expression observed in HRE carriers relates to atrophy and clinical impairment remain unknown. We used the FreeSurfer pipeline and its extensions to assess the effects of C9orf72 HRE and clinical diagnosis ( n = 78) on atrophy of thalamic nuclei. We also generated a novel, whole-blood RNA-seq dataset to determine the relationships between peripheral C9orf72 expression, TE activation, thalamic atrophy, and clinical severity ( n = 114). We confirmed global thalamic atrophy and reduced C9orf72 expression in HRE carriers. Moreover, we identified disproportionate atrophy of the right mediodorsal lateral nucleus in HRE carriers and showed that C9orf72 expression associated with clinical severity, independent of thalamic atrophy. Strikingly, we found global peripheral activation of TEs, including the human endogenous LINE-1 element, L1HS. L1HS levels were associated with atrophy of multiple pulvinar nuclei, a thalamic region implicated in C9-FTD. Integration of peripheral transcriptomic and neuroimaging data from HRE carriers revealed atrophy of specific thalamic nuclei; demonstrated that C9orf72 levels relate to clinical severity; and identified marked de-repression of TEs, including L1HS , which predicted atrophy of FTD-relevant thalamic nuclei. Significance Statement Pathogenic repeat expansion in C9orf72 is the most frequent genetic cause of frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis (C9-FTD/ALS). The clinical, neuroimaging, and pathological features of C9-FTD/ALS are well-characterized, whereas the intersections of transcriptomic dysregulation and brain structure remain largely unexplored. Herein, we utilized a novel radiogenomic approach to examine the relationship between peripheral blood transcriptomics and thalamic atrophy, a neuroimaging feature disproportionately impacted in C9-FTD/ALS. We confirmed reduction of C9orf72 in blood and found broad dysregulation of transposable elements—genetic elements typically repressed in the human genome—in symptomatic C9orf72 expansion carriers, which associated with atrophy of thalamic nuclei relevant to FTD. C9orf72 expression was also associated with clinical severity, suggesting that peripheral C9orf72 levels capture disease-relevant information.

Human beings revel in social approval and social connection. For example, individuals want to be liked, and frequently surround themselves with people who provide such positive reinforcement. Past work highlights a common currency between social rewards like social approval, and non-social rewards like money. But social and motivational contexts can reshape reward experiences considerably. Here, we examine the boundary conditions that deem social approval subjectively valuable. Participants received feedback about their attractiveness from others. Neural activity in reward-related brain structures (e.g., ventral striatum) increased in response to positive feedback, but only when such feedback came from well-liked targets. These heightened reward responses predicted increases in subsequent attraction to well-liked targets. This work suggests that motivational contexts amplify or diminish the value of social approval in a target-specific manner. The value of social approval is thus defined by the extent to which these experiences bring us closer to people we like.

Emerging research in non-human animals implicates cerebellar projections to the ventral tegmental area (VTA) in reward driven behaviors, but the circuits have not been characterized in humans. In this study we mapped the cerebello-VTA structural connectivity in humans. We visualized and measured the structural connections by performing probabilistic tractography on diffusion weighted imaging data from the Human Connectome Project (HCP). We uncovered the topographical organization of the connections by separately tracking from parcels of cerebellar lobule VI, crus I/II, vermis, paravermis, and cerebrocerebellum. The results revealed that afferents from the cerebellum to the VTA predominantly originate in the right hemisphere interposed nucleus and paravermis, and terminate mostly in ipsilateral VTA. The paravermis of the crus I cerebellar lobule sends the most connections to the VTA compared to the other lobules. Finally, we discovered a medial-to-lateral gradient of connectivity, such that medial cerebellum has the highest connectivity with the VTA, and connectivity decreases laterally. Taken together, we produced detailed maps of cerebello-VTA structural connectivity for the first time in humans. These maps provide critical foundation for future studies to investigate cerebellar involvement in social, affective, and reward-driven behaviors, as well as clinical manifestations at the extremes of those behaviors.