Summary

 We performed an extensive immunogenomic analysis of more than 10,000 tumors comprising 33 diverse cancer types by utilizing data compiled by TCGA. Across cancer types, we identified six immune subtypes—wound healing, IFN-γ dominant, inflammatory, lymphocyte depleted, immunologically quiet, and TGF-β dominant—characterized by differences in macrophage or lymphocyte signatures, Th1:Th2 cell ratio, extent of intratumoral heterogeneity, aneuploidy, extent of neoantigen load, overall cell proliferation, expression of immunomodulatory genes, and prognosis. Specific driver mutations correlated with lower (CTNNB1, NRAS, or IDH1) or higher (BRAF, TP53, or CASP8) leukocyte levels across all cancers. Multiple control modalities of the intracellular and extracellular networks (transcription, microRNAs, copy number, and epigenetic processes) were involved in tumor-immune cell interactions, both across and within immune subtypes. Our immunogenomics pipeline to characterize these heterogeneous tumors and the resulting data are intended to serve as a resource for future targeted studies to further advance the field.

Models and results are presented that assess the performance of statistical multiplexing of independent video sources. Presented results indicate that the probability of buffering (or delaying) video data beyond an acceptable limit drops dramatically as the number of multiplexed sources increases beyond one. This demonstrates that statistical or asynchronous time-division multiplexing (TDM) can efficiently absorb temporal variations of the bit rate of individual sources without the significant variations in reception quality exhibited by multimode videocoders for synchronous TDM or circuit-switched transmission. Two source models are presented. The first model is an autoregressive continuous-state, discrete-time Markov process, which was used to generate source data in simulation experiments. The second model is a discrete-state, continuous-time Markov process that was used in deriving a fluid-flow queuing analysis. The presented study shows that both models generated consistent numerical results in terms of queuing performance.< >

Genomics is a highly cross-disciplinary field that creates paradigm shifts in such diverse areas as medicine and agriculture. It is believed that many significant scientific and technological endeavors in the 21st century will be related to the processing and interpretation of the vast information that is currently revealed from sequencing the genomes of many living organisms, including humans. Genomic information is digital in a very real sense; it is represented in the form of sequences of which each element can be one out of a finite number of entities. Such sequences, like DNA and proteins, have been mathematically represented by character strings, in which each character is a letter of an alphabet. In the case of DNA, the alphabet is size 4 and consists of the letters A, T, C and G; in the case of proteins, the size of the corresponding alphabet is 20. As the list of references shows, biomolecular sequence analysis has already been a major research topic among computer scientists, physicists, and mathematicians. The main reason that the field of signal processing does not yet have significant impact in the field is because it deals with numerical sequences rather than character strings. However, if we properly map a character string into, one or more numerical sequences, then digital signal processing (DSP) provides a set of novel and useful tools for solving highly relevant problems. For example, in the form of local texture, color spectrograms visually provide significant information about biomolecular sequences which facilitates understanding of local nature, structure, and function. Furthermore, both the magnitude and the phase of properly defined Fourier transforms can be used to predict important features like the location and certain properties of protein coding regions in DNA. Even the process of mapping DNA into proteins and the interdependence of the two kinds of sequences can be analyzed using simulations based on digital filtering. These and other DSP-based approaches result in alternative mathematical formulations and may provide improved computational techniques for the solution of useful problems in genomic information science and technology.

In this paper, we present a nonlinear interpolation scheme for still image resolution enhancement. The algorithm is based on a source model emphasizing the visual integrity of detected edges and incorporates a novel edge fitting operator that has been developed for this application. A small neighborhood about each pixel in the low-resolution image is first mapped to a best-fit continuous space step edge. The bilevel approximation serves as a local template on which the higher resolution sampling grid can then be superimposed (where disputed values in regions of local window overlap are averaged to smooth errors). The result is an image of increased resolution with noticeably sharper edges and, in all tried cases, lower mean-squared reconstruction error than that produced by linear techniques.

Abstract During the last ten years, many research results have been referring to a particular type of cancer-associated fibroblasts associated with poor prognosis, invasiveness, metastasis and resistance to therapy in multiple cancer types, characterized by a gene expression signature with prominent presence of genes COL11A1 , THBS2 and INHBA . Identifying the underlying biological mechanisms responsible for their creation may facilitate the discovery of targets for potential pan-cancer therapeutics. Using a novel computational approach for single-cell gene expression data analysis identifying the dominant cell populations in a sequence of samples from patients at various stages, we conclude that these fibroblasts are produced by a pan-cancer cellular transition originating from a particular type of adipose-derived stromal cells naturally present in the stromal vascular fraction of normal adipose tissue, having a characteristic gene expression signature. Focusing on a rich pancreatic cancer dataset, we provide a detailed description of the continuous modification of the gene expression profiles of cells as they transition from APOD -expressing adipose-derived stromal cells to COL11A1 -expressing cancer-associated fibroblasts, identifying the key genes that participate in this transition. These results also provide an explanation to the well-known fact that the adipose microenvironment contributes to cancer progression. Author summary Computational analysis of rich gene expression data at the single-cell level from cancer biopsies can lead to biological discoveries about the nature of the disease. Using a computational methodology that identifies the gene expression profile of the dominant cell population for a particular cell type in the microenvironment of tumors, we observed that there is a remarkably continuous modification of this profile among patients, corresponding to a cellular transition. Specifically, we found that the starting point of this transition has a unique characteristic signature corresponding to cells that are naturally residing in normal adipose tissue. We also found that the endpoint of the transition has another characteristic signature corresponding to a particular type of cancer-associated fibroblasts with prominent expression of gene COL11A1 , which has been found strongly associated with invasiveness, metastasis and resistance to therapy in multiple cancer types. Our results provide an explanation to the well-known fact that the adipose tissue contributes to cancer progression, shedding light on the biological mechanism by which tumor cells interact with the adipose microenvironment. We provide a detailed description of the changing profile during the transition, identifying associated genes as potential targets for pan-cancer therapeutics inhibiting the underlying mechanism.

Abstract Tumours are dynamically evolving populations of cells. Subclonal reconstruction algorithms use bulk DNA sequencing data to quantify parameters of tumour evolution, allowing assessment of how cancers initiate, progress and respond to selective pressures. A plethora of subclonal reconstruction algorithms have been created, but their relative performance across the varying biological and technical features of real-world cancer genomic data is unclear. We therefore launched the ICGC-TCGA DREAM Somatic Mutation Calling -- Tumour Heterogeneity and Evolution Challenge. This seven-year community effort used cloud-computing to benchmark 31 containerized subclonal reconstruction algorithms on 51 simulated tumours. Each algorithm was scored for accuracy on seven independent tasks, leading to 12,061 total runs. Algorithm choice influenced performance significantly more than tumour features, but purity-adjusted read-depth, copy number state and read mappability were associated with performance of most algorithms on most tasks. No single algorithm was a top performer for all seven tasks and existing ensemble strategies were surprisingly unable to outperform the best individual methods, highlighting a key research need. All containerized methods, evaluation code and datasets are available to support further assessment of the determinants of subclonal reconstruction accuracy and development of improved methods to understand tumour evolution.

Tumours evolve through time and space. Computational techniques have been developed to infer their evolutionary dynamics from DNA sequencing data. A growing number of studies have used these approaches to link molecular cancer evolution to clinical progression and response to therapy. There has not yet been a systematic evaluation of methods for reconstructing tumour subclonality, in part due to the underlying mathematical and biological complexity and to difficulties in creating gold-standards. To fill this gap, we systematically elucidated the key algorithmic problems in subclonal reconstruction and developed mathematically valid quantitative metrics for evaluating them. We then created approaches to simulate realistic tumour genomes, harbouring all known mutation types and processes both clonally and subclonally. We then simulated 580 tumour genomes for reconstruction, varying tumour read-depth and benchmarking somatic variant detection and subclonal reconstruction strategies. The inference of tumour phylogenies is rapidly becoming standard practice in cancer genome analysis; this study creates a baseline for its evaluation.

Abstract Subclonal reconstruction algorithms use bulk DNA sequencing data to quantify parameters of tumor evolution, allowing an assessment of how cancers initiate, progress and respond to selective pressures. We launched the ICGC–TCGA (International Cancer Genome Consortium–The Cancer Genome Atlas) DREAM Somatic Mutation Calling Tumor Heterogeneity and Evolution Challenge to benchmark existing subclonal reconstruction algorithms. This 7-year community effort used cloud computing to benchmark 31 subclonal reconstruction algorithms on 51 simulated tumors. Algorithms were scored on seven independent tasks, leading to 12,061 total runs. Algorithm choice influenced performance substantially more than tumor features but purity-adjusted read depth, copy-number state and read mappability were associated with the performance of most algorithms on most tasks. No single algorithm was a top performer for all seven tasks and existing ensemble strategies were unable to outperform the best individual methods, highlighting a key research need. All containerized methods, evaluation code and datasets are available to support further assessment of the determinants of subclonal reconstruction accuracy and development of improved methods to understand tumor evolution.