Abstract Psychotic disorders including schizophrenia are commonly accompanied by cognitive deficits. Recent studies have reported negative genetic correlations between schizophrenia and indicators of cognitive ability such as general intelligence and processing speed. Here we compare the effect of the genetic risk of schizophrenia (PRS SCZ ) on measures that differ in their relationships with psychosis onset: a measure of current cognitive abilities (the Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia, BACS) that is greatly reduced in psychosis patients; a measure of premorbid intelligence that is minimally affected by psychosis (the Wide-Range Achievement Test, WRAT); and educational attainment (EY), which covaries with both BACS and WRAT. Using genome-wide SNP data from 314 psychotic and 423 healthy research participants in the Bipolar-Schizophrenia Network for Intermediate Phenotypes (B-SNIP) Consortium, we investigated the association of PRS SCZ with BACS, WRAT and EY. Among apparently healthy individuals, greater genetic risk for schizophrenia (PRS SCZ ) was associated with lower BACS scores (r = −0.19, p = 1 × 10 −4 at P T = 1 × 10 −4 ) but did not associate with WRAT or EY, suggesting that these areas of cognition vary in their etiologic relationships with schizophrenia. Among individuals with psychosis, PRS SCZ did not associate with variation in cognitive performance. These findings suggest that the same cognitive abilities that are disrupted in psychotic disorders are also associated with schizophrenia genetic risk in the general population. Specific cognitive phenotypes, independent of education or general intelligence, could be more deeply studied for insight into the specific processes affected by the genetic influences on psychosis. Significance Psychotic disorders such as schizophrenia often involve profound cognitive deficits, the genetic underpinnings of which remain to be elucidated. Poor educational performance early in life is a well-known risk factor for future psychotic illness, potentially reflecting either shared genetic influences or other risk factors that are epidemiologically correlated. Here we show that, in apparently healthy individuals, common genetic risk factors for schizophrenia associate with lower performance in areas of cognition that are impaired in psychotic disorders but do not associate independently with educational attainment or more general measures of intelligence. These results suggest that specific cognitive phenotypes – independent of education or general intelligence – could be more deeply studied for insight into the processes affected by the genetic influences on psychosis.

Recent reports indicate that the Memory Integrated Language Test (MIL) and Making Change Test Abbreviated Index (MCT-AI), two web-based performance validity tests (PVTs), have good sensitivity and specificity when used independently. This study investigated whether using these PVTs together could improve the detection of invalid performance in a mixed neuropsychiatric sample. Participants were 129 adult outpatients who underwent a neuropsychological evaluation and were classified into valid (n = 104) or invalid (n = 25) performance groups based on several commonly used PVTs. Using cut scores of ≤41 on the MIL and ≥1.05 on the MCT-AI together enhanced classification accuracy, yielding an area under the curve of .84 (95% CI: .75, .93). As compared to using the MIL and MCT-AI independently, the combined use increased the sensitivity from .10-.31 to.70 while maintaining ≥.90 specificity. Findings also indicated that failing either the MIL or MCT-AI was associated with somewhat lower cognitive test scores, but failing both was associated with markedly lower scores. Overall, using the MIL and MCT-AI together may be an effective way to identify invalid test performance during a neuropsychological evaluation. Furthermore, pairing these tests is consistent with current practice guidelines to include multiple PVTs in a neuropsychological test battery.

Distributed neural dysconnectivity is considered a hallmark feature of schizophrenia, yet a tension exists between studies pinpointing focal disruptions versus those implicating brain-wide disturbances. The cerebellum and the striatum communicate reciprocally with the thalamus and cortex through monosynaptic and polysynaptic connections, forming cortico-striatal-thalamic-cerebellar (CSTC) functional pathways that may be sensitive to brain-wide dysconnectivity in schizophrenia. It remains unknown if the same pattern of alterations persists across CSTC systems, or if specific alterations exist along key functional elements of these networks. We characterized connectivity along major functional CSTC subdivisions using resting-state functional magnetic resonance imaging in 159 chronic patients and 162 matched controls. Associative CSTC subdivisions revealed consistent brain-wide bi-directional alterations in patients, marked by hyper-connectivity with sensory-motor cortices and hypo-connectivity with association cortex. Focusing on the cerebellar and striatal components, we validate the effects using data-driven k-means clustering of voxel-wise dysconnectivity and support vector machine classifiers. We replicate these results in an independent sample of 202 controls and 145 patients, additionally demonstrating that these neural effects relate to cognitive performance across subjects. Taken together, these results from complementary approaches implicate a consistent motif of brain-wide alterations in CSTC systems in schizophrenia, calling into question accounts of exclusively focal functional disturbances.

Schizophrenia, Schizoaffective, and Bipolar Disorders share common illness traits, intermediate phenotypes and a partially overlapping polygenic basis. We performed GWAS on deep phenotyping data, including structural MRI and DTI, clinical, and behavioral scales from 1,115 cases and controls. Significant associations were observed with two cerebrospinal fluid volumes: the temporal horn of left lateral ventricle was associated with NRXN1, and the volume of the cavum septum pellucidum was associated with LRP1B and RORA. Both volumes were associated with illness. Suggestive associations were observed with local gyrification indices, fractional anisotropy and age at onset. This is the first report of common genetic variants associated with these intermediate phenotypes.