The search for prognostic biomarkers capable of predicting patient outcomes, by analyzing gene expression in tissue samples and other molecular profiles, remains largely on single-gene-based or global-gene-search approaches. Gene-centric approaches, while foundational, fail to capture the higher-order dependencies that reflect the activities of co-regulated processes, pathway alterations, and regulatory networks, all of which are crucial in determining the patient outcomes in complex diseases like cancer. Here, we introduce GPS-Net, a computational framework that fills the gap in efficiently identifying prognostic modules by incorporating the holistic pathway structures and the network of gene interactions. By innovatively incorporating advanced multiple kernel learning techniques and network-based regularization, the proposed method not only enhances the accuracy of biomarker and pathway identification but also significantly reduces computational complexity, as demonstrated by extensive simulation studies. Applying GPS-Net, we identified key pathways that are predictive of patient outcomes in a cancer immunotherapy study. Overall, our approach provides a novel framework that renders genome-wide pathway-level prognostic analysis both feasible and scalable, synergizing both mechanism-driven and data-driven for precision genomics.

High dimensional genomics data in biomedical sciences is an invaluable resource for constructing statistical prediction models. With the increasing knowledge of gene networks and pathways, this information can be utilized in the statistical models to improve prediction accuracy and enhance model interpretability. However, in some scenarios the network structure may only be partially known or inaccurately specified. Thus, the performance of statistical models incorporating such network structure may be compromised. In this paper, we proposed a weighted sparse network learning method by optimally combining a data driven network with sparsity property to a known or partially known prior network to address this issue. We showed that our proposed model attained the oracle property which aims to improve the accuracy of parameter estimation and achieved a parsimonious model in high dimensional setting for different outcomes including continuous, binary and survival data in extensive simulations studies. Case studies on ovarian cancer proteomics and melanoma gene expression further demonstrated that our proposed model achieved good operating characteristics in predicting response to chemotherapy and survival risk. An R package glmaag implemented our method is available on the Comprehensive R Archive Network (CRAN).

Abstract The Cox proportional hazard model is the most widely used method in modeling time-to-event data in the health sciences. A common form of the loss function in machine learning for survival data is also mainly based on Cox partial likelihood function, due to its simplicity. However, the optimization problem becomes intractable when more complicated regularization is employed with the Cox loss function. In this paper, we show that a convex conjugate function of Cox loss function based on Fenchel Duality exists, and this provides an alternative framework to optimization based on the primal form. Furthermore, the dual form suggests an efficient algorithm for solving the kernel learning problem with censored survival outcomes. We illustrate the application of the derived duality form of Cox partial likelihood loss in the multiple kernel learning setting

Abstract Motivation Gradient boosting decision tree (GBDT) is a powerful ensemble machine learning method that has the potential to accelerate biomarker discovery from high-dimensional molecular data. Recent algorithmic advances, such as Extreme Gradient Boosting (XGB) and Light Gradient Boosting (LGB), have rendered the GBDT training more efficient, scalable and accurate. These modern techniques, however, have not yet been widely adopted in biomarkers discovery based on patient survival data, which are key clinical outcomes or endpoints in cancer studies. Results In this paper, we present a new R package Xsurv as an integrated solution which applies two modern GBDT training framework namely, XGB and LGB, for the modeling of censored survival outcomes. Based on a comprehensive set of simulations, we benchmark the new approaches against traditional methods including the stepwise Cox regression model and the original gradient boosting function implemented in the package gbm . We also demonstrate the application of Xsurv in analyzing a melanoma methylation dataset. Together, these results suggest that Xsurv is a useful and computationally viable tool for screening a large number of prognostic candidate biomarkers, which may facilitate cancer translational and clinical research. Availability Xsurv is freely available as an R package at: https://github.com/topycyao/Xsurv Contact xuefeng.wang@moffitt.org Supplementary information Supplementary data are available at Bioinformatics online.