Midbrain dopamine neurons play central roles in reward processing. It is widely assumed that all dopamine neurons encode the same information. Some evidence, however, suggests functional differences between subgroups of dopamine neurons, particularly with respect to processing nonrewarding, aversive stimuli. To directly test this possibility, we recorded from and juxtacellularly labeled individual ventral tegmental area (VTA) dopamine neurons in anesthetized rats so that we could link precise anatomical position and neurochemical identity with coding for noxious stimuli. Here, we show that dopamine neurons in the dorsal VTA are inhibited by noxious footshocks, consistent with their role in reward processing. In contrast, we find that dopamine neurons in the ventral VTA are phasically excited by footshocks. This observation can explain a number of previously confusing findings that suggested a role for dopamine in processing both rewarding and aversive events. Taken together, our results indicate that there are 2 functionally and anatomically distinct VTA dopamine systems.

Abstract The anorexigenic peptide glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is secreted from gut enteroendocrine cells and brain preproglucagon (PPG) neurons, which respectively define the peripheral and central GLP-1 systems. As peripheral satiation signals are integrated in the nucleus tractus solitarius (NTS), PPG NTS neurons are assumed to link the peripheral and central GLP-1 systems, forming a unified GLP-1 gut-brain satiation circuit. This hypothesis, however, remains unsubstantiated. We report that PPG NTS neurons encode satiation in mice, consistent with vagal gastrointestinal distension signalling. However, PPG NTS neurons predominantly receive vagal input from oxytocin receptor-expressing vagal neurons, rather than those expressing GLP-1 receptors. Furthermore, PPG NTS neurons are not necessary for eating suppression induced by the GLP-1 receptor agonists liraglutide or semaglutide, and semaglutide and PPG NTS neuron activation additively suppress eating. Central and peripheral GLP-1 systems thus suppress eating via independent gut-brain circuits, hence PPG NTS neurons represent a rational pharmacological target for anti-obesity combination therapy with GLP-1 receptor agonists. Abstract Figure Graphical Abstract:

Summary Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) stimulates insulin secretion and holds significant pharmacological potential. Nevertheless, the regulation of energy homeostasis by centrally-produced GLP-1 remains partially understood. Preproglucagon cells, known to release GLP-1, are found in the olfactory bulb (OB). We demonstrate that activating GLP-1 receptors (GLP-1R) in the OB stimulates insulin secretion in response to oral glucose in lean and diet-induced obese mice. This is associated with reduced noradrenaline content in the pancreas and blocked by an α2-adrenergic receptor agonist, highlighting the functional implication of the sympathetic nervous system (SNS). Inhibiting GABAA receptors in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN), the control centre of the SNS, abolishes the enhancing effect on insulin secretion induced by OB GLP-1R. Therefore, OB GLP-1-dependent regulation of insulin secretion relies on a relay within the PVN. These findings identify a novel top-down neural mechanism engaged by OB GLP-1 signaling to control insulin secretion via the SNS.

Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) stimulates insulin secretion and holds significant pharmacological potential. Nevertheless, the regulation of energy homeostasis by centrally-produced GLP-1 remains partially understood. Preproglucagon cells, known to release GLP-1, are found in the olfactory bulb (OB). We show that activating GLP-1 receptors (GLP-1R) in the OB stimulates insulin secretion in response to oral glucose in lean and diet-induced obese male mice. This is associated with reduced noradrenaline content in the pancreas and blocked by an α2-adrenergic receptor agonist, implicating functional involvement of the sympathetic nervous system (SNS). Inhibiting GABAA receptors in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN), the control centre of the SNS, abolishes the enhancing effect on insulin secretion induced by OB GLP-1R. Therefore, OB GLP-1-dependent regulation of insulin secretion relies on a relay within the PVN. This study provides evidence that OB GLP-1 signalling engages a top-down neural mechanism to control insulin secretion via the SNS. The regulation of energy homeostasis by centrally-produced GLP-1 is not yet fully understood. Here, authors show that GLP-1 neuronal circuitry in the olfactory bulb reduces food intake and enhances insulin secretion in obese mice. The increase in insulin secretion is mediated by a GABA-dependent relay in the paraventricular hypothalamus and decreased sympathetic nerve activity.

Abstract Overweight and obesity are rapidly becoming the “new normal” in developed countries, which promotes a widespread negative impact on human health. Amongst recently developed obesity medications are the serotonin 2C receptor (5-HT 2C R) agonist lorcaserin and glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) agonists, but the brain circuits employed by these medications to produce their therapeutic effects remain to be fully defined. 5-HT 2C Rs and GLP-1Rs are widely distributed in the brain, including in the key homeostatic region the nucleus of the solitary tract (NTS) where GLP-1 is produced by preproglucagon (PPG NTS ) neurons. PPG NTS cells were profiled using histochemistry and single nucleus RNA sequencing (Nuc-Seq) of mouse brainstem. Transcriptomic analyses revealed 5-HT 2C R expression was widespread in PPG NTS clusters. Demonstrating the functional significance of this co-expression, lorcaserin required PPG NTS to reduce food intake. Analysis of second order neurons revealed that local GLP1-R neurons within the NTS are necessary for 5-HT 2C R NTS food intake suppression. In contrast, GLP-1R NTS were not required for GLP-1R agonist liraglutide and exendin-4’s short term feeding reduction, suggesting scope for lorcaserin and GLP1-R agonist combination therapy. In support of this, lorcaserin+liraglutide and lorcaserin+exendin-4 produced greater reductions in food intake when administered in combination as compared to monotherapies. These data provide insight into the therapeutic mechanisms of lorcaserin and identify a combination strategy to improve the therapeutic profile of lorcaserin and GLP1-R agonists.