This review provides a comprehensive overview about nonextractable residue (NER) formation and attempts to classify the various types. Xenobiotic NER derived from parent pesticides (or other environmental contaminants) and primary metabolites sorbed or entrapped within the soil organic matter (Type I) or covalently bound (Type II) pose a considerably higher risk than those derived from productive biodegradation. However, biogenic nonextractable residues (bioNER) (Type III) resulting from conversion of carbon (or nitrogen) from the compounds into microbial biomass molecules do not pose any risk. Experimental approaches to clearly distinguish between the types are provided, and a model to prospectively estimate bioNER formation in soil is proposed.

Abstract The anorexigenic peptide glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is secreted from gut enteroendocrine cells and brain preproglucagon (PPG) neurons, which respectively define the peripheral and central GLP-1 systems. As peripheral satiation signals are integrated in the nucleus tractus solitarius (NTS), PPG NTS neurons are assumed to link the peripheral and central GLP-1 systems, forming a unified GLP-1 gut-brain satiation circuit. This hypothesis, however, remains unsubstantiated. We report that PPG NTS neurons encode satiation in mice, consistent with vagal gastrointestinal distension signalling. However, PPG NTS neurons predominantly receive vagal input from oxytocin receptor-expressing vagal neurons, rather than those expressing GLP-1 receptors. Furthermore, PPG NTS neurons are not necessary for eating suppression induced by the GLP-1 receptor agonists liraglutide or semaglutide, and semaglutide and PPG NTS neuron activation additively suppress eating. Central and peripheral GLP-1 systems thus suppress eating via independent gut-brain circuits, hence PPG NTS neurons represent a rational pharmacological target for anti-obesity combination therapy with GLP-1 receptor agonists. Abstract Figure Graphical Abstract:

Summary Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) stimulates insulin secretion and holds significant pharmacological potential. Nevertheless, the regulation of energy homeostasis by centrally-produced GLP-1 remains partially understood. Preproglucagon cells, known to release GLP-1, are found in the olfactory bulb (OB). We demonstrate that activating GLP-1 receptors (GLP-1R) in the OB stimulates insulin secretion in response to oral glucose in lean and diet-induced obese mice. This is associated with reduced noradrenaline content in the pancreas and blocked by an α2-adrenergic receptor agonist, highlighting the functional implication of the sympathetic nervous system (SNS). Inhibiting GABAA receptors in the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN), the control centre of the SNS, abolishes the enhancing effect on insulin secretion induced by OB GLP-1R. Therefore, OB GLP-1-dependent regulation of insulin secretion relies on a relay within the PVN. These findings identify a novel top-down neural mechanism engaged by OB GLP-1 signaling to control insulin secretion via the SNS.

Abstract Overweight and obesity are rapidly becoming the “new normal” in developed countries, which promotes a widespread negative impact on human health. Amongst recently developed obesity medications are the serotonin 2C receptor (5-HT 2C R) agonist lorcaserin and glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) agonists, but the brain circuits employed by these medications to produce their therapeutic effects remain to be fully defined. 5-HT 2C Rs and GLP-1Rs are widely distributed in the brain, including in the key homeostatic region the nucleus of the solitary tract (NTS) where GLP-1 is produced by preproglucagon (PPG NTS ) neurons. PPG NTS cells were profiled using histochemistry and single nucleus RNA sequencing (Nuc-Seq) of mouse brainstem. Transcriptomic analyses revealed 5-HT 2C R expression was widespread in PPG NTS clusters. Demonstrating the functional significance of this co-expression, lorcaserin required PPG NTS to reduce food intake. Analysis of second order neurons revealed that local GLP1-R neurons within the NTS are necessary for 5-HT 2C R NTS food intake suppression. In contrast, GLP-1R NTS were not required for GLP-1R agonist liraglutide and exendin-4’s short term feeding reduction, suggesting scope for lorcaserin and GLP1-R agonist combination therapy. In support of this, lorcaserin+liraglutide and lorcaserin+exendin-4 produced greater reductions in food intake when administered in combination as compared to monotherapies. These data provide insight into the therapeutic mechanisms of lorcaserin and identify a combination strategy to improve the therapeutic profile of lorcaserin and GLP1-R agonists.

The glucagon-like peptide-1 receptor (GLP1R) is a class B G protein-coupled receptor (GPCR) involved in metabolism. Presently, its visualization is limited to genetic manipulation, antibody detection or the use of probes that stimulate receptor activation. Herein, we present LUXendin645 , a far-red fluorescent GLP1R antagonistic peptide label. LUXendin645 produces intense and specific membrane labeling throughout live and fixed tissue. GLP1R signaling can additionally be evoked when the receptor is allosterically modulated in the presence of LUXendin645 . Using LUXendin645 and STED-compatible LUXendin651 , we describe islet GLP1R expression patterns, reveal higher-order GLP1R organization including the existence of membrane nanodomains, and track single receptor subpopulations. We furthermore show that different fluorophores can confer agonistic behavior on the LUXendin backbone, with implications for the design of stabilized incretin-mimetics. Thus, our labeling probes possess divergent activation modes, allow visualization of endogenous GLP1R, and provide new insight into class B GPCR distribution and dynamics.

Abstract BACKGROUND In this study, field and greenhouse experiments were done with spray application of the insecticides acetamiprid, indoxacarb, deltamethrin, λ‐cyhalothrin, spinosad, chlorantraniliprole on pepper and tomato plants. Results were interpreted with numerical modeling. RESULTS Observed fruit concentration dynamics could be described overall well by modeling. After application, concentrations decreased in pepper and (slower) in tomato fruits (lower degradation and dissipation for tomato). Chemical input to individual above‐ground compartments (fruit, leaf, stem, soil), arising from spray, was among the unknowns and hence estimated. Input to fruits was estimated 1–13% and 1–17% of the total applied amount; input to stem, leaf and/or soil 0–13% and 0–26% (pepper and tomato). Input showed high variation across compounds, with considerable uncertainty due to a partly low sensitivity of stem/leaf/soil input to fruit concentrations. The pathway stem‐fruit was relevant for all compounds except λ‐cyhalothrin (pepper, tomato) and deltamethrin (tomato). The pathways soil‐root‐stem‐fruit and leaf‐stem‐fruit (phloem) were only sensitive for acetamiprid and chlorantraniliprole. CONCLUSION The dynamic model approach, implementing the appearance and growth of individual fruits, was after calibration successful in describing insecticide fate in pepper and tomato plants. Special consideration was given to dynamic modelling of plant growth and connected xylem and phloem flow. The dynamic approach was superior to assuming constant plant mass and transpiration, where growth dilution is described by rate constants. Information on the time‐window of experiments within the vegetation period and on the number and appearance of individual fruits is important for adequately describing growth and thus chemical fate within plants. © 2024 The Author(s). Pest Management Science published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of Society of Chemical Industry.