The Journal of PhysiologyVolume 527, Issue 3 p. 633-639 Free Access Excitability changes induced in the human motor cortex by weak transcranial direct current stimulation M. A. Nitsche, Corresponding Author M. A. Nitsche Department of Clinical Neurophysiology, University of Goettingen, Robert Koch Strasse 40, 37075 Goettingen, GermanyCorrespondence M. A. Nitsche and W. Paulus: Department of Clinical Neurophysiology, University of Goettingen, Robert Koch Strasse 40, 37075 Goettingen, Germany.Search for more papers by this authorW. Paulus, W. Paulus Department of Clinical Neurophysiology, University of Goettingen, Robert Koch Strasse 40, 37075 Goettingen, GermanySearch for more papers by this author M. A. Nitsche, Corresponding Author M. A. Nitsche Department of Clinical Neurophysiology, University of Goettingen, Robert Koch Strasse 40, 37075 Goettingen, GermanyCorrespondence M. A. Nitsche and W. Paulus: Department of Clinical Neurophysiology, University of Goettingen, Robert Koch Strasse 40, 37075 Goettingen, Germany.Search for more papers by this authorW. Paulus, W. Paulus Department of Clinical Neurophysiology, University of Goettingen, Robert Koch Strasse 40, 37075 Goettingen, GermanySearch for more papers by this author First published: 01 September 2000 https://doi.org/10.1111/j.1469-7793.2000.t01-1-00633.xCitations: 3,569 Authors' email addresses M. A. Nitsche: mnitsch1@gwdg.de W. Paulus: wpaulus@med.uni-goettingen.de AboutFiguresReferencesRelatedInformationPDFSectionsAbstract METHODS RESULTS DISCUSSIONReferences AcknowledgementsCiting LiteraturePDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessClose modalShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Abstract 1 In this paper we demonstrate in the intact human the possibility of a non-invasive modulation of motor cortex excitability by the application of weak direct current through the scalp. 2 Excitability changes of up to 40 %, revealed by transcranial magnetic stimulation, were accomplished and lasted for several minutes after the end of current stimulation. 3 Excitation could be achieved selectively by anodal stimulation, and inhibition by cathodal stimulation. 4 By varying the current intensity and duration, the strength and duration of the after-effects could be controlled. 5 The effects were probably induced by modification of membrane polarisation. Functional alterations related to post-tetanic potentiation, short-term potentiation and processes similar to postexcitatory central inhibition are the likely candidates for the excitability changes after the end of stimulation. Transcranial electrical stimulation using weak current may thus be a promising tool to modulate cerebral excitability in a non-invasive, painless, reversible, selective and focal way. The approach taken in this study to produce localised changes of cerebral excitability in the intact human was modulation of neuronal excitability by weak electric currents applied transcranially. So far, this technique has mainly been used in animal research, primarily through modulation of the resting membrane potential (Terzuolo & Bullock, 1956; Creutzfeld et al. 1962; Eccles et al. 1962; Bindman et al. 1964; Purpura & McMurtry, 1965; Artola et al. 1990; Malenka & Nicoll, 1999). In general, cerebral excitability was diminished by cathodal stimulation, which hyperpolarises neurones. Anodal stimulation caused neuronal depolarisation, leading to an increase in excitability (Bindman et al. 1962; Purpura & McMurtry, 1965), as was shown by spontaneous neuronal discharges and the amplitudes of evoked potentials (Landau et al. 1964; Purpura & McMurtry, 1965; Gorman, 1966). However, in single cortical layers opposite effects were seen (Purpura & McMurtry, 1965), underlining the fact that the effects of DC stimulation depend on the interaction of electric flow direction and neuronal geometry. Enduring effects of 5 h and longer have been described if the stimulation itself lasts sufficiently long, about 10–30 min. These prolonged effects are not simply due to prolonged membrane potential shifts or recurrent excitation, because intermittent complete cancellation of electrical brain activity by hypothermia does not abolish them (Gartside, 1968a,b). Long-term potentiation (LTP) and long-term depression (LTD) have been proposed as the likely candidates for this phenomenon (Hattori et al. 1990; Moriwaki, 1991; Islam et al. 1995; Malenka & Nicoll, 1999). The concept described here was an attempt to induce neuronal excitability changes in man by application of weak DC stimulation through the intact skull. It has already been demonstrated within invasive presurgical epilepsy diagnostics that intracranial currents of sufficient strength can be achieved in humans by stimulation with surface electrodes at intensities of up to 1.5 mA (Dymond et al. 1975). A suitable candidate for evaluating cortical excitability changes is transcranial magnetic stimulation (TMS), because it allows the quantification of motor-cortical neurone responses in a painless and non-invasive manner. The amplitude of the resulting motor-evoked potential (MEP) represents the excitability of the motor system. In the following, we confirm the principal possibility of altering cortical excitability by applying weak DC. Furthermore we show that systematic DC stimulation with minimum stimulation duration and intensity is necessary for an effective application of weak current in humans. This is of particular importance for inducing effects which outlast the duration of stimulation. METHODS Current stimulation of the motor cortex Current was induced by a saline-soaked pair of surface sponge electrodes (35 cm2). It was delivered by a specially developed battery-driven stimulator with a maximum output of 1 mA. In the first experiment, different electrode positions were tested to find the optimal positions for DC stimulation. In the subsequent experiments, the optimal electrode arrangement (motor cortex-forehead above the contralateral orbita), which led to significant and reproducible excitability changes, was used; the motor-cortical electrode was fixed over the representational field of the right abductor digiti minimi (ADM) muscle identified by TMS, and the other electrode was fixed contralaterally above the right orbita. In the different experiments, the current flowed continuously for 4 s and for 1–5 min with an intensity of 0.2–1.0 mA. Constant current flow was controlled by a voltmeter. Nearly all subjects were able to feel the current flow as an itching sensation at both the anodal and cathodal electrodes if it exceeded an intensity of 0.4 mA, and/or by perceiving light flashes as the current was turned on and off. The current intensity and duration we used did not exceed the safety limits stated by Agnew & McCreery (1987). Skin temperature below the stimulation electrode during a 5 min stimulation at 1 mA was measured with a Nicolet Viking II and no change was found during and after this period. Also, in view of data obtained in animal experiments in which morphological changes in brain tissue following prolonged DC stimulation were studied (Akimova & Novikova, 1978; Islam et al. 1995), the stimulation protocols used here were regarded as safe. The changes detected by these authors were solely functional in nature; no hint of cell death or destruction of tissue was found. Measurement of motor system excitability To detect current-driven changes of excitability, MEPs of the right ADM following stimulation of its motor-cortical representational field were recorded. Magstim Rapid Stimulators (Magstim Inc., Dyfed, UK) and a figure-of-eight coil were used for the magnetic stimulation. The stimulation intensity was adjusted to achieve a baseline MEP of about 2 mV. The MEPs of the ADM were recorded using Ag-AgCl electrodes in a belly tendon arrangement and a laboratory computer, using the Neuroscan system (Neuroscan Inc., Herndon, VA, USA). The mean MEP baseline amplitudes for each experiment are given in Table 1. Table 1. Subject characteristics and baseline values for the performed experiments Expt no. n Mean age (years ± 1 s.d.) Mean baseline values (mV ± 1 s.e.m.) 1 10 29.9 ± 12.3 1.64 ± 0.14 2 19 26.9 ± 6.5 1.94 ± 0.70 3 12 24.9 ± 4.0 2.01 ± 0.39 4 12 24.9 ± 3.7 2.02 ± 0.46 Expt, experiment; n, number of subjects. Subjects Between 10 and 19 healthy subjects were used in each experiment (for details see Table 1). All gave written informed consent and were paid for participating. Those who were ill, pregnant or suffering from drug abuse, or who had metallic implants/implanted electrical devices were excluded by an interview and a short physical examination. Per day, no more than one current stimulation was permitted. The local ethics committee approved the experiments, which conformed to the standards set by the Declaration of Helsinki. Experimental procedures Each experiment was conducted according to a repeated-measurement design. The subject was seated in a reclining chair. First, the left motor-cortical representational field of the right ADM was identified by TMS (coil position which led to the largest MEPs of ADM). Then one current stimulation electrode, to which in the following the term cathodal or anodal stimulation refers, was fixed at this position, and the other electrode at the forehead above the contralateral orbita. Additionally, in experiment 1, several other electrode positions were investigated by combining motor-cortical, pre- and postmotor-cortical, occipital and contralateral forehead electrode arrangements. In experiment 1, a baseline of 10 TMS-evoked MEPs was recorded at 0.25 Hz. This was followed by recording of a randomised series (0.1 Hz) of 12 TMS-evoked MEPs at the end of a 4 s-long current stimulation and another 12 MEPs without preceding current stimulation. Anodal and cathodal stimulation were done in separate sessions. Experiments 2, 3 and 4 followed the same common pattern of experimental design. First, a baseline of TMS-evoked MEPs (20 stimuli) was recorded at 0.25 Hz. Afterwards the current was switched on. Stimulation duration, current intensity and polarity varied between the experiments (see below). After turning off the current, MEPs were recorded for 5 min at 0.25 Hz. Following a 5 min break, the session ended with the recording of another MEP series of 20 stimuli. Current conditions varied as follows. Experiment 2: in this experiment, the current flowed for 5 min with an intensity of 1 mA. Each subject underwent two measurements, one with cathodal, the other with anodal stimulation of the motor cortex. Experiment 3: current duration varied between 1 and 5 min. Only anodal stimulation of the motor cortex was tested, and the stimulation intensity was held constant at 1 mA. Experiment 4: current intensity varied between 0.2 and 1 mA. Again only anodal stimulation was tested, and the stimulation duration was held constant at 5 min. In experiments 3 and 4, each subject underwent stimulation with five current conditions. Calculations and statistics MEP amplitudes during and after current stimulation were normalised in each experiment; they are given as current stimulation/pre-current baseline quotient. The experimenter analysing the data was not blind to the purpose of the experiment and the experimental groups. However, the MEP analysis was made automatically by a computer program written in-house; the experimenter just had to look at the original data in order to eliminate artifacts due to insufficient relaxation. Thus the only subjective step of the data analysis was the elimination of artifactual MEPs. However, for experiment 2, an additional data analysis was performed by an experimenter who was blind to the experimental conditions. To compare the results of the first analyser with those of the second, we calculated an inter-rater correlation. For experiment 1, first a repeated measurement ANOVA was calculated with the independent variables electrode position, current flow and polarity of current stimulation, and the dependent variable MEP amplitude. Then Student's t tests (paired samples, two-tailed, P < 0.05) were performed to test whether the values of the current and non-current conditions differed for each electrode position and current polarity. In this and the following experiments, the statistics were not corrected for multiple comparisons regarding the t tests according to Perneger (1998). Calculations for experiments 2–4 were done as follows. For the TMS train immediately following the current stimulation, the MEPs were subdivided into successive groups of 15, each covering a time range of 1 min, and the means for each group were calculated. Another mean value was calculated for the 20 stimuli applied 10 min after the end of current stimulation. For experiment 2, a repeated measurement ANOVA (independent variables, time course after current stimulation and polarity of current stimulation; dependent variable, MEP amplitude) was calculated, then Student's t tests (paired samples, two-tailed, level of significance < 0.05) were performed to compare the baseline MEP amplitudes before current stimulation with those after stimulation. For experiments 3 and 4, 2-factorial repeated measurement ANOVAs were performed; independent variables were duration of current stimulation/intensity of current stimulation, respectively, and time course after current stimulation, with MEP amplitude serving as the dependent variable. In a second step, t values (paired samples, two-tailed, level of significance < 0.05) were calculated for the differences between 1 and 2–5 min current application (experiment 3) and between 0.2 and 0.4–1.0 mA current intensity condition (experiment 4) for each time point after the stimulation. RESULTS The first experiment was conducted to find the optimal electrode arrangement to achieve current-driven cerebral excitability changes and to evaluate rapid modifications of excitability during current flow. We recorded MEPs 50 ms before the end of a 4 s phase of either cathodal or anodal motor-cortical current stimulation at 1 mA, and compared these amplitudes with those obtained without current stimulation. The interval between the individual 4 s stimulation phases was at least 6 s. The ANOVA revealed significant interactions between current flow and stimulation polarity on the one hand and electrode position and stimulation polarity on the other (Table 2). A significant increase of motor-cortical excitability during anodal stimulation and a similar significant decrease during cathodal stimulation of approximately 20 % (two-tailed t test, paired samples) are depicted in Fig. 1A in the case of the motor cortex-forehead arrangement only. All other electrode positions turned out to be inefficient (Fig. 1B), as shown by the results of the t tests. Table 2. Results of the 2factorial repeated measurement ANOVAs conducted for experiments 1–4 Expt no. Variables d.f. F values P values 1 Current flow 1 2.427 0.1579 Electrode position 5 0.560 0.7299 Polarity of current stimulation 1 1.502 0.2552 Current flow × electrode position 5 0.827 0.5383 Current flow × polarity of current stimulation 1 7.744 0.0238 * Electrode position × polarity of current stimulation 5 2.613 0.0389 * Current flow × electrode position × polarity of current stimulation 5 0.650 0.6633 2 Time course 10 1.442 0.1658 Polarity of current stimulation 1 48.875 < 0.0001 * Polarity of current stimulation × time course 10 10.289 < 0.0001 * 3 Duration of current stimulation 4 5.295 0.0011 * Time course 5 14.790 < 0.0001 * Duration of current stimulation × time course 20 2.768 0.0001 * 4 Intensity of current stimulation 4 6.011 0.004 * Time course 5 23.798 < 0.0001 * Intensity of current stimulation × time course 20 3.736 < 0.0001 * The results of experiment 1 show that the effect of current flow depends on electrode position and polarity of current flow. For experiment 2, the ANOVA reveals a dependency of the aftereffect on polarity of current stimulation and an interaction of polarity and time course. As shown by the results of experiments 3 and 4, the independent variables – current duration, stimulation intensity and time course after current stimulation – determine the MEP size. Furthermore, the interactions between time course, stimulation duration and intensity indicate prolonged effects of longer and more intense stimulation on MEP size. d.f., degrees of freedom. *P < 0.05. Figure 1Open in figure viewerPowerPoint Cortical excitability change during current flow Rapidly induced effects of weak DC stimulation on the size of the motor-evoked potential (MEP) in the right abductor digiti minimi (ADM) muscle, revealed by transcranial magnetic stimulation (TMS), using the motor cortex-contralateral forehead arrangement (A), and the lack of effect using other diverse electrode positions (B). Normalised MEP amplitudes during stimulation are divided by normalised MEP amplitudes without stimulation. During DC stimulation, the MEP amplitude increased with anodal and decreased with cathodal current stimulation. Asterisks indicate significant differences between the values with and without stimulation (two-tailed t test, paired samples, P < 0.05). The boxes cover the range 25th to 75th percentiles, the error bars the 10th to 90th percentiles; the horizontal lines in the boxes indicate the median. Stimulation polarity always refers to the motor cortical electrode, respectively pre- and postmotor cortical electrode, except for the occipital-contralateral forehead condition, where it refers to the contralateral forehead electrode. After-effects of the weak current stimulation are represented in Fig. 2. Here, current was delivered for 5 min at an intensity of 1 mA, again separately with anodal and cathodal polarities. The results of the ANOVA show a significant effect of the polarity of current stimulation and a significant interaction of polarity and time course (Table 2). Figure 2Open in figure viewerPowerPoint Polarity-specific after-effect of DC stimulation Time course of polarity-specific motor cortex excitability changes outlasting stimulation duration, shown after 5 min DC stimulation at 1 mA. MEP amplitudes returned to baseline within 5 min. Asterisks indicate significant differences between MEP amplitudes after stimulation and at baseline (two-tailed t test, paired samples, P < 0.05). As revealed by the results of the t tests, within the first 5 min after anodal stimulation a significant increase in MEP amplitude of about 40 % could be induced initially, diminishing nearly linearly during the subsequent minutes. In contrast, cathodal stimulation resulted in a decrease of MEP amplitude compared to baseline values of about 30 % initially. Ten minutes after the offset of current flow, control stimulation results revealed a return of the MEP responses to the baseline values. On re-analysis of the data from this experiment by a second subject, blind to the stimulation conditions, an inter-rater correlation of 0.96 was obtained. Experiments 3 and 4 rendered more precisely the clear dependency of the after-effect on stimulation duration (Fig. 3A), which was varied between 1 and 5 min, and intensity (Fig. 3B), which was modulated between 0.2 and 1 mA. Figure 3Open in figure viewerPowerPoint Size and endurance of the DC stimulation after-effect depends on stimulation duration and current intensity Dependency of the size of prolonged motor cortex excitability changes after anodal DC stimulation on current intensity (A) and stimulation duration (B). The MEP amplitudes relative to baseline are plotted against the time course. Filled symbols indicate significant differences (two-tailed t test, paired samples, P < 0.05) from the lowest stimulation intensity of 0.2 mA (A) or the shortest stimulation duration of 1 min (B). A minimum of 0.6 mA current intensity stimulation or a minimum stimulation duration of 3 min was needed to induce stimulation after-effects. Increasing either current intensity or stimulation duration led to prolonged and larger after-effects. In order to induce after-effects, a stimulus duration of at least 3 min at 1 mA or an intensity of 0.6 mA for 5 min was required. In addition, a clear increase of MEP amplitude and endurance of the effect with rising stimulus duration and amplitude can be seen (Fig. 3A and B; Table 2). DISCUSSION In summary, we show here in the intact human the possibility of selectively enhancing or reducing cerebral excitability by the use of weak anodal and cathodal electrical currents, and the prolongation of these effects for some minutes after the end of stimulation. In general accordance with basic neurophysiology, anodal stimulation of the motor cortex enhanced excitability, whilst it was diminished by cathodal stimulation. The reason for this is most probably that anodal stimulation–as so far shown in animals–results in neuronal depolarisation and increasing neuronal excitability while cathodal stimulation has opposite results. However, a contribution of a hyperpolarisation of inhibitory interneurones of superficial layers in the case of anodal polarisation and a reverse contribution of these neurones in the case of cathodal stimulation cannot be ruled out. Electrode position is critical for achieving this effect. Only the motor cortex-contralateral forehead arrangement resulted in significant excitability changes. This probably reflects the well-known fact that electrical field interactions with neuronal geometry are important for the influence of DC flow on neuronal excitability modifications. Amplitude and endurance beyond the end of stimulation are current-intensity and stimulation-duration dependent. In the animal, too, these currents have to flow for a few minutes to produce effects that last beyond the time of stimulation (Bindman et al. 1964). While the effects during current flow are probably due to shifts in neuronal resting membrane potential, as has been shown in the animal during DC stimulation, their endurance for minutes beyond the end of stimulation must be explained by other mechanisms, which may be induced by the changes in the spontaneous discharge rate (Bindman et al. 1964). The time course of these effects is similar to post-tetanic potentiation or short-term potentiation for anodal stimulation, and a post-exercise central inhibition for cathodal stimulation (Samii et al. 1996). However, the cellular and molecular mechanisms responsible for these current-driven cortical excitability changes are largely unknown as yet, so it remains unclear whether the after-effects also fulfill the biochemical criteria for these processes. Currently, we have no hint of a LTP or LTD effect of the performed DC stimulation in humans, which so far can be achieved by transient or permanent deafferentation or as associative sensory and motor stimulation (Ziemann et al. 1998a,b; Hamdy et al. 1998; Stefan et al. 2000). However, in the animal LTP- and LTD-like effects can be achieved by a further prolongation of stimulation duration (Bindman et al. 1964; Weiss et al. 1998) Mainly based on the available animal data, we assume the cortex to be the most likely substrate for this effect. Additional spinal excitation changes, however, cannot be excluded for certain, particularly for anodal stimulation in which spontaneous pyramidal cell discharges could possibly influence spinal excitability. However, in the completely relaxed muscle as investigated here we would expect no further inhibition of the pyramidal tract with cathodal stimulation. Thus particularly the cathodal results support the cortex as the most likely location of the effect. Additionally, in a parallel study with magnetic resonance imaging (fMRI) we present motor cortical activation changes after DC stimulation, which further argues in favour of a cortical location in humans (J. Baudewig, M. A. Nitsche, W. Paulus and J. Frahm, manuscript in preparation). Why has this rather simple technique, although readily available for decades, not gained more attention in human research? Most groups applied current intensities and stimulation durations that were hardly sufficient to change cerebral excitability profoundly, although for example celerity in simple reaction time protocols was improved (Elbert et al. 1981; Jaeger et al. 1987). Consequently, the results of these studies were not regarded as very promising (Lolas, 1977; Elbert et al. 1981; Jaeger et al. 1987). In the only study in which TMS was used as an objective method to measure cerebral excitability (Priori et al. 1998), low stimulation intensities (< 0.5 mA) and durations (7 s) were applied. The authors reported diminished MEP amplitude during anodal stimulation preceded by cathodal stimulation; all other tested combinations of DC stimulation polarities did not change MEP amplitude. At first glance the diminished MEP amplitude after anodal stimulation appears to be in contrast to the findings of our study. However, as shown in Fig. 1B, the electrode position is critical. Priori et al. (1998) used a motor cortex-chin electrode arrangement, which results in a current flow different from the one applied in our study. Also, Priori et al. (1998) found excitability changes only after anodal stimulation preceded by cathodal stimulation. We did not test this condition. However, at the current intensity used by Priori et al. (1998) we found no after-effect following DC stimulation, which is in accordance with their results. Because the direction of current flow relative to neuronal geometry determines the direction of the polarising effect (Landau et al. 1964), this and the different stimulation conditions (switching from cathodal to anodal stimulation and vice versa in the experiments of Priori et al. (1998)) are the likely explanations for the different results. In conclusion, the transcranial application of weak current appears to be a promising tool for clinical neuroplasticity research, for it allows a painless, selective, focal, non-invasive and reversible excitability modulation of the cortex. However, important research still has to be done, mainly in uncovering the mode of function and in finding a way to prolong the effects of weak current application further, as has already successfully been done in animal research (Bindman et al. 1964; Weiss et al. 1998). References Agnew, W. F. & McCreery, D. B. (1987). Considerations for safety in the use of extracranial stimulation for motor evoked potentials. Neurosurgery 20, 143– 147. Akimova, I. M. & Novikova, T. A. (1978). Ultrastructural changes in the cerebral cortex following transcranial micropolarization. Biulleten Eksperimentalnoi Biologii i Meditsiny 86, 737– 739. Artola, A., Brocher, S. & Singer, W. (1990). Different voltage-dependent thresholds for inducing long-term depression and long-term potentiation in slices of rat visual cortex. Nature 347, 69– 72. Bindman, L. J., Lippold, O. C. J. & Redfearn, J. W. T. (1962). Long-lasting changes in the level of the electrical activity of the cerebral cortex produced by polarizing currents. Nature 196, 584– 585. Bindman, L. J., Lippold, O. C. J. & Redfearn, J. W. T. (1964). The action of brief polarizing currents on the cerebral cortex of the rat (1) during current flow and (2) in the production of long-lasting after-effects. The Journal of Physiology 172, 369– 382. Creutzfeld, O. D., Fromm, G. H. & Kapp, H. (1962). Influence of transcortical dc-currents on cortical neuronal activity. Experimental Neurology 5, 436– 452. Dymond, A. M., Coger, R. W. & Serafetinides, E. A. (1975). Intracerebral current levels in man during electrosleep therapy. Biological Psychiatry 10, 101– 104. Eccles, J. C., Kostyuk, P. G. & Schmidt, R. F. (1962). The effect of electric polarization of the spinal cord on central afferent fibres and on their excitatory synaptic action. The Journal of Physiology 162, 138– 150. Elbert, T., Lutzenberger, W., Rockstroh, B. & Birbaumer, N. (1981). The influence of low-level transcortical DC-currents on response speed in humans. International Journal of Neuroscience 14, 101– 114. Gartside, I. B. (1968a). Mechanisms of sustained increases of firing rate of neurones in the rat cerebral cortex after polarization: reverberating circuits or modification of synaptic conductance? Nature 220, 382– 383. Gartside, I. B. (1968b). Mechanisms of sustained increases of firing rate of neurones in the rat cerebral cortex after polarization: role of protein synthesis. Nature 220, 383– 384. Gorman, A. L. (1966). Differential patterns of activation of the pyramidal system elicited by surface anodal and cathodal cortical stimulation. Journal of Neurophysiology 29, 547– 564. Hamdy, S., Rothwell, J. C., Aziz, Q., Singh, K. D. & Thompson, D. G. (1998). Long-term reorganization of human motor cortex driven by short-term sensory stimulation. Nature Neuroscience 1, 64– 68. Hattori, Y., Moriwaki, A. & Hori, Y. (1990). Biphasic effects of polarizing current on adenosine-sensitive generation of cyclic AMP in rat cerebral cortex. Neuroscience Letters 116, 320– 324. Islam, N., Aftabuddin, M., Moriwaki, A., Hattori, Y. & Hori, Y. (1995). Increase in the calcium level following anodal polarization in the rat brain. Brain Research 684, 206– 208. Jaeger, D. E. T., Lutzenberger, W. & Birbaumer, N. (1987). The effects of externally applied transcephalic weak direct currents on lateralization in choice reaction tasks. Journal of Psychophysiology 1, 127– 133. Landau, W. M., Bishop, G. H. & Clare, M. H. (1964). Analysis of the form and distribution of evoked cortical potentials under the influence of polarizing currents. Journal of Neurophysiology 27, 788– 813. Lolas, F. (1977). Brain polarization: Behavioral and therapeutic effects. Biological Psychiatry 12, 37– 47. Malenka, R. C. & Nicoll, R. A. (1999). Long-term potentiation – a decade of progress? Science 285, 1870– 1874. Moriwaki, A. (1991). Polarizing currents increase noradrenaline-elicited accumulation of cyclic AMP in rat cerebral cortex. Brain Research 544, 248– 252. Perneger, T. V. (1998). What's wrong with Bonferroni adjustments. British Medical Journal 316, 1236– 1238. Priori, A., Berardelli, A., Rona, S., Accornero, N. & Manfredi, M. (1998). Polarization of the human motor cortex through the scalp. NeuroReport 9, 2257– 2260. Purpura, D. P. & McMurtry, J. G. (1965). Intracellular activities and evoked potential changes during polarization of motor cortex. Journal of Neurophysiology 28, 166– 185. Samii, A., Wassermann, E. M., Ikoma, K., Mercuri, B. & Hallett, M. (1996). Characterization of postexercise facilitation and depression of motor evoked potentials to transcranial magnetic stimulation. Neurology 46, 1376– 1382. Stefan, K., Kunesch, E., Cohen, L., Benecke, R. & Classen, J. (2000). Induction of plasticity in the human motor cortex by paired associative stimulation. Brain 123, 572– 584. Terzuolo, C. A. & Bullock, T. H. (1956). Measurement of imposed voltage gradient adequate to modulate neuronal firing. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 42, 687– 694. Weiss, S. R., Eidsath, A., Li, X. L., Heynen, T. & Post, R. M. (1998). Quenching revisited: low level direct current inhibits amygdala-kindled seizures. Experimental Neurology 154, 185– 192. Ziemann, U., Corwell, B. & Cohen, L. G. (1998a). Modulation of plasticity in human motor cortex after forearm ischemic nerve block. Journal of Neuroscience 18, 1115– 1123. Ziemann, U., Hallett, M. & Cohen, L. G. (1998b). Mechanisms of deafferentation-induced plasticity in human motor cortex. Journal of Neuroscience 18, 7000– 7007. Acknowledgements We wish to thank Dr F. Tergau and S. Wischer for help with the experiments and P. Wenig for building the electrical stimulation device. This project was supported by DFG grant PA 419/9–1. Citing Literature Citation StatementsbetaSmart citations by scite.ai include citation statements extracted from the full text of the citing article. The number of the statements may be higher than the number of citations provided by Wiley Online Library if one paper cites another multiple times or lower if scite has not yet processed some of the citing articles.SupportingSupporting108MentioningMentioning3793ContrastingContrasting18Explore this article's citation statements on scite.aipowered by Volume527, Issue3September 2000Pages 633-639 Citation StatementsbetaSmart citations by scite.ai include citation statements extracted from the full text of the citing article. The number of the statements may be higher than the number of citations provided by Wiley Online Library if one paper cites another multiple times or lower if scite has not yet processed some of the citing articles.SupportingSupporting108MentioningMentioning3793ContrastingContrasting18Explore this article's citation statements on scite.aipowered by FiguresReferencesRelatedInformation Metrics All-time Citations: 3,569 Details © 2000 The Journal of Physiology © 2000 The Physiological Society Publication History Issue Online: 01 September 2000 Version of Record online: 01 September 2000 Editorial history: (Received 8 May 2000; accepted after revision 5 June 2000)

Transcranial direct current stimulation (tDCS) of the human motor cortex results in polarity‐specific shifts of cortical excitability during and after stimulation. Anodal tDCS enhances and cathodal stimulation reduces excitability. Animal experiments have demonstrated that the effect of anodal tDCS is caused by neuronal depolarisation, while cathodal tDCS hyperpolarises cortical neurones. However, not much is known about the ion channels and receptors involved in these effects. Thus, the impact of the sodium channel blocker carbamazepine, the calcium channel blocker flunarizine and the NMDA receptor antagonist dextromethorphane on tDCS‐elicited motor cortical excitability changes of healthy human subjects were tested. tDCS‐protocols inducing excitability alterations (1) only during tDCS and (2) eliciting long‐lasting after‐effects were applied after drug administration. Carbamazepine selectively eliminated the excitability enhancement induced by anodal stimulation during and after tDCS. Flunarizine resulted in similar changes. Antagonising NMDA receptors did not alter current‐generated excitability changes during a short stimulation, which elicits no after‐effects, but prevented the induction of long‐lasting after‐effects independent of their direction. These results suggest that, like in other animals, cortical excitability shifts induced during tDCS in humans also depend on membrane polarisation, thus modulating the conductance of sodium and calcium channels. Moreover, they suggest that the after‐effects may be NMDA receptor dependent. Since NMDA receptors are involved in neuroplastic changes, the results suggest a possible application of tDCS in the modulation or induction of these processes in a clinical setting. The selective elimination of tDCS‐driven excitability enhancements by carbamazepine proposes a role for this drug in focussing the effects of cathodal tDCS, which may have important future clinical applications.

Abstract The effect of a single oral dose of various antiepileptic drugs on the excitability of the motor system was studied in healthy volunteers by means of transcranial magnetic stimulation. Motor threshold, duration of the cortical silent period, and intracortical excitability after double‐shock transcranial stimulation were tested before and at defined intervals after drug intake. Antiepileptic drugs that support the action of the inhibitory neurotransmitter γ‐aminobutyric acid (GABA) in the neocortex (vigabatrin, baclofen) reduced intracortical excitability but had no effect on motor threshold. Gabapentin, whose mechanism of action has not yet been unequivocally identified, showed a similar profile. By contrast, sodium and calcium channel blockers without considerable neurotransmitter properties (carbamazepine, lamotrigine, losigamone) elevated motor threshold but did not change intracortical excitability. The cortical silent period was lengthened by gabapentin and carbamazepine. Changes in peripheral motor excitability (maximum M wave, peripheral silent period) were not observed. We conclude that the changes in intracortical excitability are caused by GABA‐controlled interneuronal circuits in the motor cortex while changes in motor threshold are dependent on ion channel conductivity and may reflect membrane excitability. Transcranial magnetic stimulation may be a promising noninvasive approach to study the selective effects of antiepileptic drugs on brain function.

Cortical excitability changes induced by tDCS and revealed by TMS, are increasingly being used as an index of neuronal plasticity in the human cortex. The aim of this paper is to summarize the partially adverse effects of 567 tDCS sessions over motor and non-motor cortical areas (occipital, temporal, parietal) from the last 2 years, on work performed in our laboratories. One-hundred and two of our subjects who participated in our tDCS studies completed a questionnaire. The questionnaire contained rating scales regarding the presence and severity of headache, difficulties in concentrating, acute mood changes, visual perceptual changes and any discomforting sensation like pain, tingling, itching or burning under the electrodes, during and after tDCS. Participants were healthy subjects (75.5%), migraine patients (8.8%), post-stroke patients (5.9%) and tinnitus patients (9.8%). During tDCS a mild tingling sensation was the most common reported adverse effect (70.6%), moderate fatigue was felt by 35.3% of the subjects, whereas a light itching sensation under the stimulation electrodes occurred in 30.4% of cases. After tDCS headache (11.8%), nausea (2.9%) and insomnia (0.98%) were reported, but fairly infrequently. In addition, the incidence of the itching sensation (p=0.02) and the intensity of tingling sensation (p=0.02) were significantly higher during tDCS in the group of the healthy subjects, in comparison to patients; whereas the occurrence of headache was significantly higher in the patient group (p=0.03) after the stimulation. Our results suggest that tDCS applied to motor and non-motor areas according to the present tDCS safety guidelines, is associated with relatively minor adverse effects in healthy humans and patients with varying neurological disorders.

Abstract Transcranially applied weak direct currents are capable of modulating motor cortical excitability in the human. Anodal stimulation enhances excitability, cathodal stimulation diminishes it. Cortical excitability changes accompany motor learning. Here we show that weak direct currents are capable of improving implicit motor learning in the human. During performance of a serial reaction time task, the primary motor cortex, premotor, or prefrontal cortices were stimulated contralaterally to the performing hand. Anodal stimulation of the primary motor cortex resulted in increased performance, whereas stimulation of the remaining cortices had no effect. We conclude that the primary motor cortex is involved in the acquisition and early consolidation phase of implicit motor learning.

Key points Application of 2 mA cathodal transcranial direct current stimulation for 20 min results in cortical excitability enhancement instead of inhibition. Longer or more intensive stimulation does not necessarily increase its efficacy. Short intracortical inhibition and facilitation are shifted towards excitability enhancement after both 2 mA anodal and cathodal stimulation. I‐waves, input–output curves and cortical silent period are unaffected immediately after 2 mA stimulation. Abstract Transcranial direct current stimulation (tDCS) of the human motor cortex at an intensity of 1 mA with an electrode size of 35 cm 2 has been shown to induce shifts of cortical excitability during and after stimulation. These shifts are polarity‐specific with cathodal tDCS resulting in a decrease and anodal stimulation in an increase of cortical excitability. In clinical and cognitive studies, stronger stimulation intensities are used frequently, but their physiological effects on cortical excitability have not yet been explored. Therefore, here we aimed to explore the effects of 2 mA tDCS on cortical excitability. We applied 2 mA anodal or cathodal tDCS for 20 min on the left primary motor cortex of 14 healthy subjects. Cathodal tDCS at 1 mA and sham tDCS for 20 min was administered as control session in nine and eight healthy subjects, respectively. Motor cortical excitability was monitored by transcranial magnetic stimulation (TMS)‐elicited motor‐evoked potentials (MEPs) from the right first dorsal interosseous muscle. Global corticospinal excitability was explored via single TMS pulse‐elicited MEP amplitudes, and motor thresholds. Intracortical effects of stimulation were obtained by cortical silent period (CSP), short latency intracortical inhibition (SICI) and facilitation (ICF), and I wave facilitation. The above‐mentioned protocols were recorded both before and immediately after tDCS in randomized order. Additionally, single‐pulse MEPs, motor thresholds, SICI and ICF were recorded every 30 min up to 2 h after stimulation end, evening of the same day, next morning, next noon and next evening. Anodal as well as cathodal tDCS at 2 mA resulted in a significant increase of MEP amplitudes, whereas 1 mA cathodal tDCS decreased corticospinal excitability. A significant shift of SICI and ICF towards excitability enhancement after both 2 mA cathodal and anodal tDCS was observed. At 1 mA, cathodal tDCS reduced single‐pulse TMS‐elicited MEP amplitudes and shifted SICI and ICF towards inhibition. No significant changes were observed in the other protocols. Sham tDCS did not induce significant MEP alterations. These results suggest that an enhancement of tDCS intensity does not necessarily increase efficacy of stimulation, but might also shift the direction of excitability alterations. This should be taken into account for applications of the stimulation technique using different intensities and durations in order to achieve stronger or longer lasting after‐effects.

Non-invasive brain stimulation enables the induction of neuroplasticity in humans, however, with so far restricted duration of the respective cortical excitability modifications. Conventional anodal transcranial direct current stimulation (tDCS) protocols including one stimulation session induce NMDA receptor-dependent excitability enhancements lasting for about 1 h.We aimed to extend the duration of tDCS effects by periodic stimulation, consisting of two stimulation sessions, since periodic stimulation protocols are able to induce neuroplastic excitability alterations stable for days or weeks, termed late phase long term potentiation (l-LTP), in animal slice preparations. Since both, l-LTP and long term memory formation, require gene expression and protein synthesis, and glutamatergic receptor activity modifications, l-LTP might be a candidate mechanism for the formation of long term memory.The impact of two consecutive tDCS sessions on cortical excitability was probed in the motor cortex of healthy humans, and compared to that of a single tDCS session. The second stimulation was applied without an interval (temporally contiguous tDCS), during the after-effects of the first stimulation (during after-effects; 3, or 20 min interval), or after the after-effects of the first stimulation had vanished (post after-effects; 3 or 24 h interval).The during after-effects condition resulted in an initially reduced, but then relevantly prolonged excitability enhancement, which was blocked by an NMDA receptor antagonist. The other conditions resulted in an abolishment, or a calcium channel-dependent reversal of neuroplasticity.Repeated tDCS within a specific time window is able to induce l-LTP-like plasticity in the human motor cortex.

Visual stabilization of posture is critically dependent on stimulus characteristics as well as on the performance of the visual system. The purpose of the present investigation was to obtain quantitative data in man by means of posturography of fore-aft and lateral body sway in relation to different visual stimulus characteristics. Visual acuity, when decreased logarithmically, causes a linearly increasing postural instability, twice as prominent for fore-aft than for lateral sway. Any measurable visual contribution for fore-aft sway ceases with an acuity lower than 0.03 and for lateral sway with an acuity lower than 0.01. The central area of the visual field as compared with the peripheral retina dominates postural control. The foveal region exhibts a powerful contribution, in particular for lateral sway. A partial but significant visual stabilization is preserved with a visual input rate between 1 to 4 Hz flicker frequency. As soon as continuous motion perception becomes involved with frequencies higher than 4 Hz, visual stabilization gradually improves with a saturation at frequencies higher than 16 Hz. Lateral body sway activity and eye-object distance are linearly related:body sway decreases with increasing distance corresponding to the linear decrease of net retinal displacement with increasing eye-object distance. Aspects of 'afferent' and 'efferent' visual motion perception, which involve fore-aft and lateral body sway differently, are evaluated. The clinical relevance is demonstrated in patients with oculomotor distrubances. The results are discussed with respect to the variety of related clinical disorders, which involved reduction in visual acuity, field defects, accommodation disturbances and ocular oscillations.