Olga Troyanskaya and colleagues present genome-wide functional interaction networks for 144 human tissues and cell types. They identify important disease-gene associations by combining data from GWAS and tissue-specific networks. They also developed a webserver, GIANT, that includes multi-gene query capability, network visualization and analysis tools. Tissue and cell-type identity lie at the core of human physiology and disease. Understanding the genetic underpinnings of complex tissues and individual cell lineages is crucial for developing improved diagnostics and therapeutics. We present genome-wide functional interaction networks for 144 human tissues and cell types developed using a data-driven Bayesian methodology that integrates thousands of diverse experiments spanning tissue and disease states. Tissue-specific networks predict lineage-specific responses to perturbation, identify the changing functional roles of genes across tissues and illuminate relationships among diseases. We introduce NetWAS, which combines genes with nominally significant genome-wide association study (GWAS) P values and tissue-specific networks to identify disease-gene associations more accurately than GWAS alone. Our webserver, GIANT, provides an interface to human tissue networks through multi-gene queries, network visualization, analysis tools including NetWAS and downloadable networks. GIANT enables systematic exploration of the landscape of interacting genes that shape specialized cellular functions across more than a hundred human tissues and cell types.

Influenza A virus (IAV) is a lytic virus in primary cultures of many cell types and in vivo. We report that the kinase RIPK3 is essential for IAV-induced lysis of mammalian fibroblasts and lung epithelial cells. Replicating IAV drives assembly of a RIPK3-containing complex that includes the kinase RIPK1, the pseudokinase MLKL, and the adaptor protein FADD, and forms independently of signaling by RNA-sensing innate immune receptors (RLRs, TLRs, PKR), or the cytokines type I interferons and TNF-α. Downstream of RIPK3, IAV activates parallel pathways of MLKL-driven necroptosis and FADD-mediated apoptosis, with the former reliant on RIPK3 kinase activity and neither on RIPK1 activity. Mice deficient in RIPK3 or doubly deficient in MLKL and FADD, but not MLKL alone, are more susceptible to IAV than their wild-type counterparts, revealing an important role for RIPK3-mediated apoptosis in antiviral immunity. Collectively, these results outline RIPK3-activated cytolytic mechanisms essential for controlling respiratory IAV infection.

Abstract A major challenge in gene expression analysis is to accurately infer relevant biological insight, such as regulation of cell type proportion or pathways, from global gene expression studies. We present a general solution for this problem that outperforms available cell proportion inference algorithms, and is more widely useful to automatically identify specific pathways that regulate gene expression. Our method improves replicability and biological insight when applied to trans-eQTL identification.

From cellular activation to drug combinations, the control of biological systems involves multiple stimuli that can elicit complex nonlinear interactions. To elucidate the functions and logic of stimulus interactions, we developed SAIL (Synergistic/Antagonistic Interaction Learner). SAIL uses a machine learning classifier trained to categorize interactions across a complete taxonomy of possible combinatorial effects. The strategy resolves the most informative interactions, and helps infer their functions and regulatory mechanisms. SAIL-predicted interaction mechanisms controlling key immune functions were experimentally validated. SAIL can integrate results from multiple datasets to derive general properties of how cells respond to multiple stimuli. Using public immunological datasets, we assembled a fine-grained landscape of ~30000 interactions. Analysis of the landscape shows the context-dependent functions of individual modulators, and reveals a probabilistic algebra that links the separate and combined stimulus effects. SAIL is available through a user friendly interface to resolve the effect of stimulus and drug combinations.

ABSTRACT Influenza is a serious global health threat that shows varying pathogenicity among different virus strains. Understanding similarities and differences among activated functional pathways in the host responses can help elucidate therapeutic targets responsible for pathogenesis. To compare the types and timing of functional modules activated in host cells by four influenza viruses of varying pathogenicity, we developed a new DYNAmic MOdule (DYNAMO) method that addresses the need to compare functional module utilization over time. This integrative approach overlays whole genome time series expression data onto an immune-specific functional network, and extracts conserved modules exhibiting either different temporal patterns or overall transcriptional activity. We identified a common core response to influenza virus infection that is temporally shifted for different viruses. We also identified differentially regulated functional modules that reveal unique elements of responses to different virus strains. Our work highlights the usefulness of combining time series gene expression data with a functional interaction map to capture temporal dynamics of the same cellular pathways under different conditions. Our results help elucidate conservation of the immune response both globally and at a granular level, and provide mechanistic insight into the differences in the host response to infection by influenza strains of varying pathogenicity.