Introduction and Objective: Steatotic liver disease, formerly called non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), is the most common cause of chronic liver disease worldwide; yet, few effective methods for prevention/treatment exist making it one of the biggest unmet public health needs of our time. To date, genetic studies have been limited to identifying common variants in predominantly European-ancestry populations or focused on surrogate phenotypes, e.g. liver enzymes, identifying association with comorbidities. Here we present a multi-ancestry whole genome sequencing (WGS) association study to discover rare variants associated with imaging-measured hepatic steatosis. Methods: Study-, ancestry- and sex-stratified association analyses were conducted using SAIGEgds in nine studies with imaging-measured hepatic steatosis adjusted for age, sex, alcoholic drinks per week and principal component estimates of admixture. Stratified results were meta-analyzed using a fixed-effects model. Cochran’s Q-test and the I2 metric were used to estimate heterogeneity. Results: Meta-analyses included 23,156 European, African, Hispanic and Chinese ancestry individuals and identified five significant loci (P<5x10-08): PNPLA3, PPP1R3B, HAPLN4, intergenic region on chr14 and F11-AS1. Nine additional variants trended toward association (P<5x10-07). Sex-stratified meta-analyses revealed additional associations in an intergenic region on chr10, RP11-115J16.1 and UBE3B. Variants in RP11-115J16.1 remained significant in European ancestry samples. Significantly associated variants in SLC2A1-AS1 and LINC01684 were novel loci in African Americans. Conclusion: Taken together, multi-ancestry analysis of imaging-measured hepatic steatosis using WGS replicated previously associated loci and identified novel sex- and ancestry-specific loci. Functional studies are underway to determine the biological impact of these findings. Disclosure N. Allred: None. C. Raut: None. Y. Chen: None. A. Oliveri: None. J. O'Connell: None. K. Ryan: None. J.I. Rotter: None. S.S. Rich: None. A. Hakim: None. P. Peyser: None. L.F. Bielak: None. C. Liu: None. J.G. Terry: None. M. Fornage: None. L.E. Wagenknecht: None. E.K. Speliotes: Other Relationship; University of Michigan. Funding National Institute of Diabetes and Digestive Kidney Disease (R01 DK128871)

Combining allelic analysis of RNA-Seq data with phased genotypes in family trios provides a powerful method to detect parent-of-origin biases in gene expression. We report findings in 296 family trios from two large studies: 165 lymphoblastoid cell lines from the 1000 Genomes Project, and 131 blood samples from the Genome of the Netherlands participants (GoNL). Based on parental haplotypes we identified >2.8 million transcribed heterozygous SNVs phased for parental origin, and developed a robust statistical framework for measuring allelic expression. We identified a total of 45 imprinted genes and one imprinted unannotated transcript, 16 of which have not previously been reported as showing parental expression bias. Multiple novel imprinted transcripts showing incomplete parental expression bias were located adjacent to known strongly imprinted genes. For example, PXDC1, a gene which lies adjacent to the paternally-expressed gene FAM50B, shows a 2:1 paternal expression bias. Other novel imprinted genes had promoter regions that coincide with sites of parentally-biased DNA methylation identified in uniparental disomy samples, thus providing independent validation of our results. Using the stranded nature of the RNA-Seq data in LCLs we identified multiple loci with overlapping sense/antisense transcripts, of which one is expressed paternally and the other maternally. Using a sliding window approach, we searched for imprinted expression across the entire genome, identifying a novel imprinted putative lncRNA in 13q21.2. Our methods and data provide a robust and high resolution map of imprinted gene expression in the human genome.

One in four adults worldwide are either overweight or obese. Epidemiological studies indicate that the location and distribution of excess fat, rather than general adiposity, is most informative for predicting risk of obesity sequellae, including cardiometabolic disease and cancer. We performed a genome-wide association study meta-analysis of body fat distribution, measured by waist-to-hip ratio adjusted for BMI (WHRadjBMI), and identified 463 signals in 346 loci. Heritability and variant effects were generally stronger in women than men, and we found approximately one-third of all signals to be sexually dimorphic. The 5% of individuals carrying the most WHRadjBMI-increasing alleles were 1.62 times more likely than the bottom 5% to have a WHR above the thresholds used for metabolic syndrome. These data, made publicly available, will inform the biology of body fat distribution and its relationship with disease.